Immunterapiundersøgelse af Evofosfamid i kombination med Ipilimumab

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal være villige og i stand til at gennemgå, forstå og give skriftligt samtykke før studietilmelding
2. Patienter skal have enten en histologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden prostatacancer, metastatisk pancreaskræft, melanom eller humant papillomavirus (HPV) negativt planocellulært karcinom i hoved og hals.
3. Mindst 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2 (Karnofsky > 60 %)

5. Målbar sygdom som defineret af irRECIST. Patienter med kastrat-resistent prostatacancer kan have målbar eller evaluerbar sygdom. Patienter med evaluerbar sygdom skal have dokumenteret tegn på progressiv sygdom som defineret ved et af følgende:

   1. Prostataspecifik antigen (PSA) progression: minimum 2 stigende værdier (3 målinger) opnået med mindst 7 dages mellemrum, hvor det sidste resultat er mindst >/= 1,0 ng/ml;
   2. Ny eller stigende ikke-knoglesygdom (RECIST 1.1-kriterier);
   3. Positiv knoglescanning med 2 eller flere nye læsioner (PCWG3)

6. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion inden for 7 dage og defineret som:

   1. Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2500 celler/mm3
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/mm3 celler
   3. Absolut lymfocyttal (ALC) >1000 celler/mm3
   4. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   5. Blodplader (PLT) ≥ 75.000 celler/mm3
7. Acceptabel nyrefunktion inden for 7 dage defineret som serumkreatinin ≤ 2,0 gange den institutionelle øvre grænse for normal (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved Cockcroft Gault-formlen).

8. Acceptabel leverfunktion inden for 7 dage efter dag 1 af behandlingen defineret som:

   1. • Bilirubin ≤ 1,5 gange institutionel ULN; gælder ikke for patienter diagnosticeret med Gilberts syndrom.
   2. • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 gange institutionel ULN; hvis levermetastaser er til stede, er ≤ 5 gange ULN tilladt.
9. QTc-interval på ≤ 450 msek (mænd) eller 470 msek (hunner) beregnet i henhold til Fridericias formel (QTc = QT/RR0,33; RR=RR interval)
10. Evne og tilgængelighed til at gennemføre alle ordinerede biopsier (før den første evofosfamiddosis og mellem dag 15 i cyklus 2 og dag 8 i cyklus 3)
11. Mindst 3 uger fra tidligere cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling og mindst 5 halveringstider eller 6 uger, alt efter hvad der er kortere, efter målrettet eller biologisk behandling med undtagelse af tidligere behandling med CTLA 4, PD-1 eller PD-L1 blokerende antistoffer, for hvilke kun et 2 ugers interval er påkrævet. Patienter med prostatacancer, medmindre orkiektomi er blevet udført i dem, kan fortsætte med at modtage androgen deprivation terapi (ADT), anti-androgen terapi eller terapi, der interfererer med androgen stimulering.
12. Patienterne skal være kommet sig fra toksicitet relateret til tidligere behandling til mindst grad 1 (defineret ved CTCAE 4.0) eller baseline niveau. Kronisk stabil grad 2 perifer neuropati sekundært til neurotoksicitet fra tidligere terapier kan overvejes fra sag til sag af hovedforskeren.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum-HCG-test inden for 7 dage efter tilmelding til undersøgelsen, medmindre forudgående hysterektomi eller overgangsalder (defineret som alder ≥ 55 år og tolv på hinanden følgende måneder uden menstruationsaktivitet). Kvindelige patienter bør ikke blive gravide eller amme under denne undersøgelse.
14. Seksuelt aktive mandlige og kvindelige patienter bør anvende effektiv prævention (abstinens, hormon- eller barrieremetode) i hele undersøgelsens varighed og mindst 2 måneder fra sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv/ukontrolleret autoimmun sygdom: patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom (inklusive Crohns sygdom og colitis ulcerosa) og autoimmune lidelser såsom reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitis [f.eks. udelukket fra denne undersøgelse.
2. Patienter med anamnese med nogen grad 3 eller grad 4 bivirkninger fra tidligere ipilimumab-behandling, hvis det er givet tidligere.
3. Patienter med en anamnese med milde autoimmune lidelser - inklusive, men ikke begrænset til - mild psoriasis eller Hashimotos hypothyroidisme, kan inkluderes efter hovedforskerens skøn.
4. Anamnese med akut divertikulitis, intraabdominal absces, GI obstruktion, abdominal carcinomatose eller andre kendte risikofaktorer for tarmperforering.
5. Patienter i langtidsbehandling med systemiske steroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent). Forsøgspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, som kun kræver hormonudskiftning, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig efter den primære investigator. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
6. Enhver underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter efterforskerens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​AE'er: f.eks. en tilstand forbundet med hyppig diarré eller kroniske hudlidelser, nylig operation eller tyktarmsbiopsi, hvorfra patienten ikke er kommet sig, eller delvise endokrine organmangler.
7. Modtagelse af QT-forlængende lægemidler med risiko for at forårsage torsades de pointes (Se bilag E), medmindre EKG opfylder inklusionskriterier på en stabil dosis af lægemidlet og med diskussion og aftale med projektlægen
8. Anamnese med risikofaktorer for TdP, herunder familiehistorie med lang QT-syndrom.
9. Vedvarende systolisk blodtryk (BP) >140 mm Hg eller <90 mm Hg, diastolisk blodtryk >100 mm Hg eller <60 mm Hg
10. Patienter med nyligt diagnosticeret, ukontrolleret og/eller ubehandlet cancer; relaterede sygdomme i centralnervesystemet er udelukket.
11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt inden for 6 måneder, ustabil symptomatisk iskæmisk hjertesygdom, aktiv ukontrolleret infektion, der kræver systemisk terapi, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
12. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage efter dag 1 af behandlingen.
13. Aktuelle beviser for aktiv og ukontrolleret infektion, NYHA Klasse III-IV CHF, dokumenterede Child's klasse B og C cirrhose, aktiv pancreatitis eller ukontrolleret medicinsk sygdom, som efter investigatorens opfattelse kunne kompromittere vurderingen af ​​effektiviteten.
14. Kendt human immundefektvirus (HIV)-positiv, medmindre den er i højaktiv antiretroviral terapi (HAART) og/eller kendt hepatitis B eller C i behandling. Lægemiddelinteraktioner mellem disse midler og disse eksperimentelle midler er fuldstændig ukendte (screening ikke påkrævet).
15. Kendt overfølsomhed over for komponenterne i undersøgelseslægemidler, dets analoger eller lægemidler med lignende kemisk eller biologisk sammensætning.
16. Enhver levende vaccine eller ikke-onkologisk vaccinebehandling, der anvendes til forebyggelse af infektionssygdomme (i op til en måned før eller efter enhver dosis af ipilimumab).
17. Samtidig behandling med et af følgende: IL-2, interferon eller andre ikke-undersøgelsesimmunterapiregimer; cytotoksisk kemoterapi; immunsuppressive midler; eller andre undersøgelsesterapier.
18. Modtagelse af medicin, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 (bilag D).
19. Brug af andre samtidige undersøgelsesmidler eller anticancermidler, inklusive hormonbehandling, undtagen i tilfælde af prostatacancerpatienter, der behandles anti-androgen- eller knoglemålrettede terapier.
20. Kvindelige patienter, der har været i hormonsubstitutionsterapi (HRT) for menopausale symptomer i en periode på mindst 2 måneder, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen, forudsat at HRT-regimet forbliver uændret under udførelsen af ​​undersøgelsen.