Immunoterapia Badanie ewofosfamidu w połączeniu z ipilimumabem

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przejrzenia, zrozumienia i wyrażenia pisemnej zgody przed włączeniem do badania
2. Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie raka gruczołu krokowego z przerzutami lub zaawansowanego miejscowo raka gruczołu krokowego, raka trzustki z przerzutami, czerniaka lub raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z ujemnym wynikiem obecności wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV).
3. Co najmniej 18 lat.
4. Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 (Karnofsky > 60%)

5. Mierzalna choroba zdefiniowana przez irRECIST. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację mogą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę. Pacjenci z chorobą, którą można ocenić, muszą mieć udokumentowane dowody na postępującą chorobę, zgodnie z definicją:

   1. Progresja antygenu specyficznego dla prostaty (PSA): minimum 2 wzrosty wartości (3 pomiary) uzyskane w odstępie co najmniej 7 dni, przy czym ostatni wynik wynosi co najmniej >/= 1,0 ng/ml;
   2. Nowa lub nasilająca się choroba niezwiązana z kośćmi (kryteria RECIST 1.1);
   3. Dodatni scyntygrafia kości z 2 lub więcej nowymi zmianami (PCWG3)

6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego w ciągu 7 dni i zdefiniowana jako:

   1. Białe krwinki (WBC) ≥ 2500 komórek/mm3
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/mm3 komórek
   3. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) >1000 komórek/mm3
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   5. Płytki krwi (PLT) ≥ 75 000 komórek/mm3
7. Akceptowalna czynność nerek w ciągu 7 dni zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0-krotności górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta).

8. Akceptowalna czynność wątroby w ciągu 7 dni od 1. dnia terapii zdefiniowana jako:

   1. • Bilirubina ≤ 1,5 razy ULN w placówce; nie dotyczy pacjentów z rozpoznaniem zespołu Gilberta.
   2. • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 3-krotna ULN w placówce; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszcza się ≤ 5-krotność GGN.
9. Odstęp QTc ≤ 450 ms (mężczyźni) lub 470 ms (kobiety) obliczony według wzoru Fridericia (QTc = QT/RR0,33; RR=interwał RR)
10. Zdolność i dyspozycyjność do wykonania wszystkich przepisanych biopsji (przed podaniem pierwszej dawki ewofosfamidu oraz między 15. dniem cyklu 2. a 8. dniem cyklu 3.)
11. Co najmniej 3 tygodnie od poprzedniej cytotoksycznej chemioterapii lub radioterapii i co najmniej 5 okresów półtrwania lub 6 tygodni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, po terapii celowanej lub biologicznej, z wyjątkiem wcześniejszego leczenia przeciwciałami blokującymi CTLA 4, PD-1 lub PD-L1, dla których wymagana jest tylko 2-tygodniowa przerwa. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, o ile nie wykonano u nich orchiektomii, mogą kontynuować terapię deprywacji androgenów (ADT), terapię antyandrogenową lub terapię zaburzającą stymulację androgenną.
12. Pacjenci muszą ustąpić po toksyczności związanej z wcześniejszą terapią co najmniej do stopnia 1 (zdefiniowanego przez CTCAE 4.0) lub poziomu wyjściowego. Przewlekła, stabilna neuropatia obwodowa stopnia 2, wtórna do neurotoksyczności spowodowanej wcześniejszymi terapiami, może być rozpatrywana indywidualnie przez głównego badacza.
13. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy w ciągu 7 dni od włączenia do badania, chyba że wcześniej przeszły histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako wiek ≥ 55 lat i dwanaście kolejnych miesięcy bez miesiączki). Kobiety biorące udział w tym badaniu nie powinny zachodzić w ciążę ani karmić piersią.
14. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej i żeńskiej powinni stosować skuteczną antykoncepcję (abstynencja, metoda hormonalna lub mechaniczna) przez cały czas trwania badania i co najmniej 2 miesiące od ostatniej dawki.

Kryteria wyłączenia:

1. Czynna/niekontrolowana choroba autoimmunologiczna: pacjenci z chorobą zapalną jelit (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) w wywiadzie oraz chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera] są wykluczony z tego badania.
2. Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiły jakiekolwiek zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4. w wyniku wcześniejszego leczenia ipilimumabem, jeśli był on podawany w przeszłości.
3. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami autoimmunologicznymi w wywiadzie – w tym między innymi – łagodną łuszczycą lub niedoczynnością tarczycy typu Hashimoto, mogą zostać włączeni według uznania głównego badacza.
4. Historia ostrego zapalenia uchyłków, ropnia w jamie brzusznej, niedrożności przewodu pokarmowego, raka jamy brzusznej lub innych znanych czynników ryzyka perforacji jelita.
5. Pacjenci przyjmujący długotrwale steroidy o działaniu ogólnoustrojowym (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę). Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać włączeni według uznania głównego badacza. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
6. Wszelkie współistniejące schorzenia medyczne lub psychiatryczne, które w opinii badacza sprawią, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych: np. stan związany z częstymi biegunkami lub przewlekłymi chorobami skóry, niedawną operacją lub biopsją okrężnicy, po której pacjent nie wyzdrowiał, lub częściowymi niedoborami narządów dokrewnych.
7. Przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes (patrz Załącznik E), chyba że EKG spełnia kryteria włączenia przy stabilnej dawce leku oraz po omówieniu i uzgodnieniu z klinicystą uczestniczącym w projekcie
8. Historia czynników ryzyka TdP, w tym wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
9. Utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi (BP) >140 mm Hg lub <90 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mm Hg lub <60 mm Hg
10. Pacjenci z nowo rozpoznanym, niekontrolowanym i/lub nieleczonym nowotworem; pokrewne choroby ośrodkowego układu nerwowego są wykluczone.
11. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna objawowa choroba niedokrwienna serca, aktywna niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
12. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni od pierwszego dnia terapii.
13. Aktualne dowody na aktywne i niekontrolowane zakażenie, niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA, udokumentowaną marskość wątroby klasy B i C wg Childa, czynne zapalenie trzustki lub niekontrolowaną chorobę medyczną, która w opinii badacza może zakłócić ocenę skuteczności.
14. Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)-dodatni, chyba że jest w trakcie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) i/lub znane zapalenie wątroby typu B lub C w trakcie leczenia. Interakcje lekowe między tymi środkami a tymi środkami eksperymentalnymi są całkowicie nieznane (badanie przesiewowe nie jest wymagane).
15. Znana nadwrażliwość na składniki badanych leków, ich analogi lub leki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym.
16. Jakakolwiek żywa szczepionka lub nieonkologiczna terapia szczepionkowa stosowana w profilaktyce chorób zakaźnych (do jednego miesiąca przed lub po dowolnej dawce ipilimumabu).
17. Jednoczesna terapia z którymkolwiek z następujących: IL-2, interferon lub inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem; chemioterapia cytotoksyczna; środki immunosupresyjne; lub inne terapie eksperymentalne.
18. Przyjmowanie leków, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (Załącznik D).
19. Jednoczesne stosowanie wszelkich innych badanych leków lub środków przeciwnowotworowych, w tym terapii hormonalnej, z wyjątkiem pacjentów z rakiem prostaty, którzy są leczeni terapiami antyandrogenowymi lub ukierunkowanymi na kości.
20. Pacjentki, które stosowały hormonalną terapię zastępczą (HTZ) z powodu objawów menopauzy przez okres co najmniej 2 miesięcy, nie będą wykluczone z badania, pod warunkiem, że schemat HTZ pozostanie niezmieniony w trakcie prowadzenia badania.