Immunterapistudie av Evofosfamid i kombinasjon med Ipilimumab

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må være villige og i stand til å gjennomgå, forstå og gi skriftlig samtykke før studieregistrering
2. Pasienter må ha enten histologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert prostatakreft, metastatisk kreft i bukspyttkjertelen, melanom eller humant papillomavirus (HPV) negativt plateepitelkarsinom i hode og nakke.
3. Minst 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2 (Karnofsky > 60 %)

5. Målbar sykdom som definert av irRECIST. Pasienter med kastratresistent prostatakreft kan ha målbar eller evaluerbar sykdom. Pasienter med evaluerbar sykdom må ha dokumentert bevis på progressiv sykdom som definert av ett av følgende:

   1. Prostataspesifikk antigen (PSA) progresjon: minimum 2 stigende verdier (3 målinger) oppnådd med minimum 7 dagers mellomrom, med det siste resultatet på minst >/= 1,0 ng/ml;
   2. Ny eller økende ikke-bensykdom (RECIST 1.1-kriterier);
   3. Positiv beinskanning med 2 eller flere nye lesjoner (PCWG3)

6. Tilstrekkelig benmargsfunksjon innen 7 dager og definert som:

   1. Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2500 celler/mm3
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/mm3celler
   3. Absolutt lymfocyttantall (ALC) >1000 celler/mm3
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   5. Blodplater (PLT) ≥ 75 000 celler/mm3
7. Akseptabel nyrefunksjon innen 7 dager definert som serumkreatinin ≤ 2,0 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min (i henhold til Cockcroft Gault-formelen).

8. Akseptabel leverfunksjon innen 7 dager etter dag 1 av behandlingen definert som:

   1. • Bilirubin ≤ 1,5 ganger institusjonell ULN; gjelder ikke pasienter diagnostisert med Gilberts syndrom.
   2. • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 ganger institusjonell ULN; hvis levermetastaser er tilstede, er ≤ 5 ganger ULN tillatt.
9. QTc-intervall på ≤ 450 msek (hanner) eller 470 msek (kvinner) beregnet i henhold til Fridericias formel (QTc = QT/RR0.33; RR=RR intervall)
10. Evne og tilgjengelighet til å fullføre alle foreskrevne biopsier (før den første evofosfamiddosen og mellom dag 15 i syklus 2 og dag 8 i syklus 3)
11. Minst 3 uker fra tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller strålebehandling og minst 5 halveringstider eller 6 uker, avhengig av hva som er kortere, etter målrettet eller biologisk behandling, bortsett fra tidligere behandling med CTLA 4, PD-1 eller PD-L1 blokkerende antistoffer som bare 2 ukers intervall er nødvendig. Pasienter med prostatakreft, med mindre orkiektomi er utført hos dem, kan fortsette å motta androgen deprivasjonsterapi (ADT), anti-androgen terapi eller terapi som forstyrrer androgen stimulering.
12. Pasienter må ha kommet seg etter toksisitet relatert til tidligere behandling til minst grad 1 (definert av CTCAE 4.0) eller baseline-nivå. Kronisk stabil grad 2 perifer nevropati sekundært til nevrotoksisitet fra tidligere terapier kan vurderes fra sak til sak av hovedetterforskeren.
13. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum-HCG-test innen 7 dager etter studieregistrering, med mindre tidligere hysterektomi eller overgangsalder (definert som alder ≥ 55 år og tolv påfølgende måneder uten menstruasjonsaktivitet). Kvinnelige pasienter bør ikke bli gravide eller amme under denne studien.
14. Seksuelt aktive mannlige og kvinnelige pasienter bør bruke effektiv prevensjon (abstinens, hormonell eller barrieremetode) i løpet av studien og minst 2 måneder fra siste dose.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv/ukontrollert autoimmun sykdom: Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom (inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) og autoimmune lidelser som revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitt [f.eks. ekskludert fra denne studien.
2. Pasienter med historie med bivirkninger av grad 3 eller grad 4 fra tidligere ipilimumab-behandling, hvis de er administrert tidligere.
3. Pasienter med tidligere milde autoimmune lidelser – inkludert, men ikke begrenset til – mild psoriasis eller Hashimotos hypotyreose, kan inkluderes etter hovedetterforskerens skjønn.
4. Anamnese med akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, GI obstruksjon, abdominal karsinomatose eller andre kjente risikofaktorer for tarmperforering.
5. Pasienter på langtidsbehandling med systemiske steroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent). Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern utløser, tillates å melde seg på etter hovedetterforskerens skjønn. Inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
6. Enhver underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand, som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikament farlig eller tilsløre tolkningen av bivirkninger: f.eks. en tilstand assosiert med hyppig diaré eller kroniske hudsykdommer, nylig kirurgi eller kolonbiopsi som pasienten ikke har kommet seg fra, eller delvise endokrine organmangler.
7. Får QT-forlengende legemidler med risiko for å forårsake torsades de pointes (Se vedlegg E), med mindre EKG oppfyller inklusjonskriterier på stabil dose av legemidlet og med diskusjon og avtale med prosjektkliniker
8. Historie om risikofaktorer for TdP, inkludert familiehistorie med lang QT-syndrom.
9. Vedvarende systolisk blodtrykk (BP) >140 mm Hg eller <90 mm Hg, diastolisk blodtrykk >100 mm Hg eller <60 mm Hg
10. Pasienter med nylig diagnostisert, ukontrollert og eller ubehandlet kreft; relaterte sykdommer i sentralnervesystemet er utelukket.
11. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, hjerteinfarkt innen 6 måneder, ustabil symptomatisk iskemisk hjertesykdom, aktiv ukontrollert infeksjon som krever systemisk terapi, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
12. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager etter dag 1 av behandlingen.
13. Gjeldende bevis på aktiv og ukontrollert infeksjon, NYHA klasse III-IV CHF, dokumenterte Childs klasse B og C cirrhose, aktiv pankreatitt eller ukontrollert medisinsk sykdom som etter utforskerens oppfatning kunne kompromittere vurderingen av effekt.
14. Kjent humant immunsviktvirus (HIV)-positivt med mindre på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART), og/eller kjent hepatitt B eller C på behandling. Legemiddelinteraksjoner mellom disse midlene og disse eksperimentelle midlene er helt ukjente (screening ikke nødvendig).
15. Kjent overfølsomhet overfor komponentene i studiemedikamenter, dets analoger eller legemidler med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning.
16. Enhver levende vaksine eller ikke-onkologisk vaksinebehandling som brukes til forebygging av infeksjonssykdommer (i opptil en måned før eller etter en hvilken som helst dose av ipilimumab).
17. Samtidig behandling med noen av følgende: IL-2, interferon eller andre immunterapiregimer som ikke er studert; cytotoksisk kjemoterapi; immunsuppressive midler; eller andre undersøkelsesterapier.
18. Mottar medisiner som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 (vedlegg D).
19. Bruk av andre samtidige undersøkelsesmidler eller antikreftmidler, inkludert hormonbehandling, bortsett fra når det gjelder prostatakreftpasienter som behandles anti-androgen- eller benmålrettede terapier.
20. Kvinnelige pasienter som har vært på hormonbehandling (HRT) for menopausale symptomer i en periode på minst 2 måneder, vil ikke bli ekskludert fra studien forutsatt at HRT-regimet forblir uendret under gjennomføringen av studien.