Imunoterapeutická studie evofosfamidu v kombinaci s ipilimumabem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí být ochotni a schopni zkontrolovat, pochopit a poskytnout písemný souhlas před zařazením do studie
2. Pacienti musí mít buď histologicky potvrzený metastazující nebo lokálně pokročilý karcinom prostaty, metastatický karcinom slinivky, melanom nebo spinocelulární karcinom hlavy a krku negativní na lidský papilomavirus (HPV).
3. Minimálně 18 let.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2 (Karnofsky > 60 %)

5. Měřitelné onemocnění podle definice irRECIST. Pacienti s kastračně rezistentním karcinomem prostaty mohou mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Pacienti s hodnotitelným onemocněním musí mít zdokumentovaný důkaz progresivního onemocnění, jak je definováno kterýmkoli z následujících:

   1. Progrese prostatického specifického antigenu (PSA): minimálně 2 stoupající hodnoty (3 měření) získané s odstupem minimálně 7 dnů, přičemž poslední výsledek byl alespoň >/= 1,0 ng/ml;
   2. Nové nebo narůstající nekostní onemocnění (kritéria RECIST 1.1);
   3. Pozitivní kostní sken se 2 nebo více novými lézemi (PCWG3)

6. Přiměřená funkce kostní dřeně do 7 dnů a definovaná jako:

   1. Bílé krvinky (WBC) ≥ 2500 buněk/mm3
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm3 buněk
   3. Absolutní počet lymfocytů (ALC) >1000 buněk/mm3
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   5. Krevní destičky (PLT) ≥ 75 000 buněk/mm3
7. Přijatelná funkce ledvin do 7 dnů definovaná jako sérový kreatinin ≤ 2,0 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (podle Cockcroft Gaultova vzorce).

8. Přijatelná funkce jater do 7 dnů od prvního dne léčby definovaná jako:

   1. • Bilirubin ≤ 1,5násobek ústavní ULN; se nevztahuje na pacienty s diagnostikovaným Gilbertovým syndromem.
   2. • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3krát institucionální ULN; pokud jsou přítomny metastázy v játrech, je povolen ≤ 5násobek ULN.
9. QTc interval ≤ 450 msec (muži) nebo 470 msec (ženy) vypočtený podle Fridericiina vzorce (QTc = QT/RR0,33; RR=interval RR)
10. Schopnost a dostupnost dokončit všechny předepsané biopsie (před první dávkou evofosfamidu a mezi 15. dnem 2. a 8. dnem 3. cyklu)
11. Alespoň 3 týdny od předchozí cytotoxické chemoterapie nebo radiační terapie a alespoň 5 poločasů nebo 6 týdnů, podle toho, co je kratší, po cílené nebo biologické léčbě s výjimkou předchozí léčby blokujícími protilátkami CTLA 4, PD-1 nebo PD-L1, pro které je nutný pouze 2týdenní interval. Pacienti s rakovinou prostaty, pokud u nich nebyla provedena orchiektomie, mohou nadále dostávat androgenní deprivační terapii (ADT), antiandrogenní terapii nebo terapii, která interferuje s androgenní stimulací.
12. Pacienti se musí zotavit z toxicity související s předchozí terapií alespoň na stupeň 1 (definovaný CTCAE 4.0) nebo na výchozí úroveň. Chronická stabilní periferní neuropatie 2. stupně sekundární k neurotoxicitě z předchozích terapií může hlavní zkoušející zvážit případ od případu.
13. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní sérový HCG test do 7 dnů od zařazení do studie, s výjimkou předchozí hysterektomie nebo menopauzy (definované jako věk ≥ 55 let a dvanáct po sobě jdoucích měsíců bez menstruační aktivity). Během této studie by pacientky neměly otěhotnět ani kojit.
14. Sexuálně aktivní muži a ženy by měli používat účinnou antikoncepci (abstinence; hormonální nebo bariérová metoda) po dobu trvání studie a alespoň 2 měsíce od poslední dávky.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní/nekontrolované autoimunitní onemocnění: pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza] vyloučeny z této studie.
2. Pacienti s anamnézou jakýchkoli nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně z předchozí léčby ipilimumabem, pokud byl podáván v minulosti.
3. Pacienti s mírnými autoimunitními poruchami v anamnéze – včetně, ale bez omezení na ně – mírné psoriázy nebo Hashimotovy hypotyreózy, mohou být zařazeni podle uvážení hlavního zkoušejícího.
4. Anamnéza akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, GI obstrukce, abdominální karcinomatózy nebo jiných známých rizikových faktorů pro perforaci střeva.
5. Pacienti dlouhodobě užívající systémové steroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu). Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat podle uvážení hlavního výzkumníka. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků: např. stav spojený s častými průjmy nebo chronickými kožními onemocněními, nedávným chirurgickým zákrokem nebo biopsií tlustého střeva, ze kterého se pacient nezotavil, nebo částečným nedostatkem endokrinních orgánů.
7. Příjem léků prodlužujících QT interval s rizikem způsobení torsades de pointes (viz příloha E), pokud EKG nesplňuje kritéria pro zařazení na stabilní dávku léku a po diskusi a dohodě s klinickým lékařem projektu
8. Anamnéza rizikových faktorů pro TdP, včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT.
9. Trvalý systolický krevní tlak (TK) > 140 mm Hg nebo < 90 mm Hg, diastolický TK > 100 mm Hg nebo < 60 mm Hg
10. Pacienti s nově diagnostikovanou, nekontrolovanou a/nebo neléčenou rakovinou; související onemocnění centrálního nervového systému jsou vyloučena.
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, infarkt myokardu během 6 měsíců, nestabilní symptomatická ischemická choroba srdeční, aktivní nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
12. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 28 dnů od 1. dne terapie.
13. Současné důkazy aktivní a nekontrolované infekce, CHF třídy NYHA III-IV, dokumentovaná cirhóza dětské třídy B a C, aktivní pankreatitida nebo nekontrolované onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo ohrozit hodnocení účinnosti.
14. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV), pokud není na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART), a/nebo známá hepatitida B nebo C při léčbě. Lékové interakce mezi těmito látkami a těmito experimentálními látkami jsou zcela neznámé (nevyžaduje se screening).
15. Známá přecitlivělost na složky studovaných léků, jejich analogy nebo léky podobného chemického nebo biologického složení.
16. Jakákoli živá vakcína nebo neonkologická vakcínová terapie používaná k prevenci infekčních onemocnění (po dobu až jednoho měsíce před nebo po jakékoli dávce ipilimumabu).
17. Souběžná léčba kterýmkoli z následujících: IL-2, interferon nebo jiné režimy imunoterapie, které nejsou předmětem studie; cytotoxická chemoterapie; imunosupresivní činidla; nebo jiné výzkumné terapie.
18. Příjem léků, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 (příloha D).
19. Použití jakýchkoli jiných souběžně zkoumaných činidel nebo protirakovinných činidel včetně hormonální terapie, s výjimkou případů pacientů s rakovinou prostaty, kteří jsou léčeni antiandrogenními terapiemi nebo terapiemi zaměřenými na kosti.
20. Pacientky, které užívaly hormonální substituční terapii (HRT) pro symptomy menopauzy po dobu alespoň 2 měsíců, nebudou ze studie vyloučeny za předpokladu, že režim HRT zůstane během provádění studie nezměněn.