Estudo de Imunoterapia de Evofosfamida em Combinação com Ipilimumabe

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de revisar, entender e fornecer consentimento por escrito antes da inscrição no estudo
2. Os pacientes devem ter um câncer de próstata metastático ou localmente avançado confirmado histologicamente, câncer pancreático metastático, melanoma ou carcinoma de células escamosas negativo para papilomavírus humano (HPV) de cabeça e pescoço.
3. Pelo menos 18 anos de idade.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (Karnofsky > 60%)

5. Doença mensurável conforme definido por irRECIST. Pacientes com câncer de próstata resistente à castração podem ter doença mensurável ou avaliável. Pacientes com doença avaliável devem ter evidências documentadas de doença progressiva, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

   1. Progressão do antígeno prostático específico (PSA): mínimo de 2 valores ascendentes (3 medições) obtidos com intervalo mínimo de 7 dias, sendo o último resultado de pelo menos >/= 1,0 ng/mL;
   2. Doença não óssea nova ou crescente (critérios RECIST 1.1);
   3. Cintilografia óssea positiva com 2 ou mais novas lesões (PCWG3)

6. Função adequada da medula óssea em 7 dias e definida como:

   1. Glóbulo Branco (WBC) ≥ 2500 células/mm3
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 células/mm3células
   3. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) >1000 células/mm3
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   5. Plaquetas (PLT) ≥ 75.000 células/mm3
7. Função renal aceitável dentro de 7 dias definida como creatinina sérica ≤ 2,0 vezes o limite superior normal institucional (LSN) ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (pela fórmula de Cockcroft Gault).

8. Função hepática aceitável dentro de 7 dias do dia 1 da terapia definida como:

   1. • Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o LSN institucional; não se aplica a pacientes diagnosticados com síndrome de Gilbert.
   2. • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 vezes o LSN institucional; se houver metástases hepáticas, então ≤ 5 vezes o LSN é permitido.
9. Intervalo QTc ≤ 450 ms (homens) ou 470 ms (mulheres) calculado de acordo com a fórmula de Fridericia (QTc = QT/RR0,33; RR=intervalo RR)
10. Capacidade e disponibilidade para completar todas as biópsias prescritas (antes da primeira dose de evofosfamida e entre o dia 15 do ciclo 2 e o dia 8 do ciclo 3)
11. Pelo menos 3 semanas de quimioterapia ou radioterapia citotóxica anterior e pelo menos 5 meias-vidas ou 6 semanas, o que for menor, após terapia direcionada ou biológica, exceto tratamento anterior com anticorpos bloqueadores CTLA 4, PD-1 ou PD-L1 para os quais apenas um intervalo de 2 semanas é necessário. Pacientes com câncer de próstata, a menos que a orquiectomia tenha sido realizada neles, podem continuar a receber terapia de privação androgênica (ADT), terapia antiandrogênica ou terapia que interfira na estimulação androgênica.
12. Os pacientes devem ter se recuperado da toxicidade relacionada à terapia anterior para, pelo menos, grau 1 (definido por CTCAE 4.0) ou nível basal. A neuropatia periférica crônica estável de grau 2 secundária à neurotoxicidade de terapias anteriores pode ser considerada caso a caso pelo investigador principal.
13. Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de HCG sérico negativo dentro de 7 dias após a inscrição no estudo, a menos que haja histerectomia ou menopausa prévia (definida como idade ≥ 55 anos e doze meses consecutivos sem atividade menstrual). Pacientes do sexo feminino não devem engravidar ou amamentar durante este estudo.
14. Pacientes masculinos e femininos sexualmente ativos devem usar controle de natalidade eficaz (abstinência; método hormonal ou de barreira) durante o estudo e pelo menos 2 meses a partir da última dose.

Critério de exclusão:

1. Doença autoimune ativa/descontrolada: pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) e distúrbios autoimunes, como artrite reumatoide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico ou vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener] são excluídos deste estudo.
2. Pacientes com histórico de qualquer evento adverso de Grau 3 ou Grau 4 de terapia anterior com ipilimumabe, se administrado no passado.
3. Pacientes com histórico de distúrbios autoimunes leves - incluindo, entre outros - psoríase leve ou hipotireoidismo de Hashimoto, podem ser incluídos a critério do investigador principal.
4. História de diverticulite aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal, carcinomatose abdominal ou outros fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal.
5. Pacientes em uso prolongado de esteroides sistêmicos (>10 mg diários equivalentes a prednisona). Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um desencadeador externo podem se inscrever a critério do investigador principal. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
6. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação dos EAs: por exemplo, uma condição associada a diarreia frequente ou condições crônicas da pele, cirurgia recente ou biópsia do cólon da qual o paciente não se recuperou ou deficiências parciais de órgãos endócrinos.
7. Receber medicamentos que prolongam o intervalo QT com risco de causar torsades de pointes (consulte o Apêndice E), a menos que o ECG atenda aos critérios de inclusão em uma dose estável do medicamento e com discussão e concordância com o clínico do projeto
8. História de fatores de risco para TdP, incluindo história familiar de síndrome do QT longo.
9. Pressão arterial (PA) sistólica sustentada >140 mm Hg ou <90 mm Hg, PA diastólica >100 mm Hg ou <60 mm Hg
10. Pacientes com câncer recém-diagnosticado, não controlado e/ou não tratado; doenças do sistema nervoso central relacionadas são excluídas.
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio em 6 meses, doença cardíaca isquêmica sintomática instável, infecção ativa não controlada que requer terapia sistêmica ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
12. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias do primeiro dia de terapia.
13. Evidência atual de infecção ativa e descontrolada, ICC classe III-IV da NYHA, cirrose infantil documentada de classe B e C, pancreatite ativa ou doença médica não controlada que, na opinião do investigador, pode comprometer a avaliação da eficácia.
14. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, exceto em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) e/ou hepatite B ou C conhecida em tratamento. As interações medicamentosas entre esses agentes e esses agentes experimentais são totalmente desconhecidas (a triagem não é necessária).
15. Hipersensibilidade conhecida aos componentes dos medicamentos do estudo, seus análogos ou medicamentos de composição química ou biológica semelhante.
16. Qualquer vacina viva ou terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas (até um mês antes ou depois de qualquer dose de ipilimumabe).
17. Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: IL-2, interferon ou outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo; quimioterapia citotóxica; agentes imunossupressores; ou outras terapias experimentais.
18. Receber medicamentos que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 (Apêndice D).
19. Uso concomitante de quaisquer outros agentes em investigação ou agentes anticancerígenos, incluindo terapia hormonal, exceto no caso de pacientes com câncer de próstata que estão sendo tratados com terapias antiandrogênicas ou de direcionamento ósseo.
20. Pacientes do sexo feminino que estiveram em terapia de reposição hormonal (TRH) para sintomas da menopausa por um período de pelo menos 2 meses não serão excluídas do estudo, desde que o regime de TRH permaneça inalterado durante a condução do estudo.