Étude d'immunothérapie de l'évofosfamide en association avec l'ipilimumab

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent être disposés et capables d'examiner, de comprendre et de fournir un consentement écrit avant l'inscription à l'étude
2. Les patients doivent être atteints d'un cancer de la prostate métastatique ou localement avancé confirmé histologiquement, d'un cancer du pancréas métastatique, d'un mélanome ou d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou négatif pour le papillomavirus humain (HPV).
3. Au moins 18 ans.
4. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (Karnofsky > 60 %)

5. Maladie mesurable telle que définie par irRECIST. Les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration peuvent avoir une maladie mesurable ou évaluable. Les patients atteints d'une maladie évaluable doivent avoir des preuves documentées d'une maladie évolutive telle que définie par l'un des éléments suivants :

   1. Progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) : minimum de 2 valeurs croissantes (3 mesures) obtenues à un minimum de 7 jours d'intervalle, le dernier résultat étant au moins >/= 1,0 ng/mL ;
   2. Maladie non osseuse nouvelle ou en augmentation (critères RECIST 1.1) ;
   3. Scanner osseux positif avec 2 nouvelles lésions ou plus (PCWG3)

6. Fonction adéquate de la moelle osseuse dans les 7 jours et définie comme :

   1. Globules blancs (WBC) ≥ 2500 cellules/mm3
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/mm3cellules
   3. Numération lymphocytaire absolue (ALC) > 1000 cellules/mm3
   4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   5. Plaquettes (PLT) ≥ 75 000 cellules/mm3
7. Fonction rénale acceptable dans les 7 jours définie comme une créatinine sérique ≤ 2,0 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou une clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft Gault).

8. Fonction hépatique acceptable dans les 7 jours suivant le jour 1 du traitement définie comme :

   1. • Bilirubine ≤ 1,5 fois la LSN institutionnelle ; ne s'applique pas aux patients diagnostiqués avec le syndrome de Gilbert.
   2. • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 3 fois la LSN institutionnelle ; si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤ 5 fois la LSN est autorisée.
9. Intervalle QTc ≤ 450 msec (hommes) ou 470 msec (femmes) calculé selon la formule de Fridericia (QTc = QT/RR0,33 ; RR=intervalle RR)
10. Capacité et disponibilité pour effectuer toutes les biopsies prescrites (avant la première dose d'evofosfamide et entre le jour 15 du cycle 2 et le jour 8 du cycle 3)
11. Au moins 3 semaines après une chimiothérapie ou une radiothérapie cytotoxique précédente et au moins 5 demi-vies ou 6 semaines, selon la plus courte, après un traitement ciblé ou biologique, à l'exception d'un traitement antérieur avec des anticorps bloquant CTLA 4, PD-1 ou PD-L1 pour lesquels seulement un intervalle de 2 semaines est nécessaire. Les patients atteints d'un cancer de la prostate, à moins qu'une orchidectomie n'ait été réalisée chez eux, peuvent continuer à recevoir une thérapie de privation androgénique (ADT), une thérapie anti-androgène ou une thérapie qui interfère avec la stimulation androgénique.
12. Les patients doivent avoir récupéré d'une toxicité liée à un traitement antérieur au moins au grade 1 (défini par CTCAE 4.0) ou au niveau de référence. La neuropathie périphérique chronique stable de grade 2 secondaire à la neurotoxicité de traitements antérieurs peut être envisagée au cas par cas par le chercheur principal.
13. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test HCG sérique négatif dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude, sauf hystérectomie ou ménopause antérieure (définie comme un âge ≥ 55 ans et douze mois consécutifs sans activité menstruelle). Les patientes ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant cette étude.
14. Les patients masculins et féminins sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace (abstinence ; méthode hormonale ou barrière) pendant toute la durée de l'étude et au moins 2 mois après la dernière dose.

Critère d'exclusion:

1. Maladie auto-immune active/non contrôlée : les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse) et de troubles auto-immuns tels que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé ou la vascularite auto-immune [par exemple, la granulomatose de Wegener] sont exclus de cette étude.
2. Patients ayant des antécédents d'événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 liés à un traitement antérieur par l'ipilimumab, s'il a été administré dans le passé.
3. Les patients ayant des antécédents de troubles auto-immuns légers - y compris, mais sans s'y limiter - le psoriasis léger ou l'hypothyroïdie de Hashimoto, peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur principal.
4. Antécédents de diverticulite aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale, de carcinomatose abdominale ou d'autres facteurs de risque connus de perforation intestinale.
5. Patients sous stéroïdes systémiques à long terme (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour). Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire à la discrétion de l'investigateur principal. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
6. Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des EI : par ex. une affection associée à une diarrhée fréquente ou à des affections cutanées chroniques, à une intervention chirurgicale récente ou à une biopsie du côlon dont le patient ne s'est pas remis, ou à des déficiences partielles des organes endocriniens.
7. Recevoir des médicaments allongeant l'intervalle QT avec un risque de provoquer des torsades de pointes (voir annexe E), sauf si l'ECG répond aux critères d'inclusion sur une dose stable du médicament et après discussion et accord avec le clinicien du projet
8. Antécédents de facteurs de risque de TdP, y compris des antécédents familiaux de syndrome du QT long.
9. Pression artérielle (TA) systolique soutenue > 140 mm Hg ou < 90 mm Hg, TA diastolique > 100 mm Hg ou < 60 mm Hg
10. Patients atteints d'un cancer nouvellement diagnostiqué, non contrôlé et/ou non traité ; les maladies apparentées du système nerveux central sont exclues.
11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infarctus du myocarde dans les 6 mois, cardiopathie ischémique symptomatique instable, infection active non contrôlée nécessitant un traitement systémique ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
12. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours suivant le premier jour de traitement.
13. Preuve actuelle d'infection active et non contrôlée, NYHA classe III-IV CHF, cirrhose documentée de classe B et C de l'enfant, pancréatite active ou maladie médicale non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre l'évaluation de l'efficacité.
14. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu, sauf sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART), et/ou hépatite B ou C connue sous traitement. Les interactions médicamenteuses entre ces agents et ces agents expérimentaux sont totalement inconnues (dépistage non requis).
15. Hypersensibilité connue aux composants des médicaments à l'étude, à ses analogues ou à des médicaments de composition chimique ou biologique similaire.
16. Tout vaccin vivant ou vaccin thérapeutique non oncologique utilisé pour la prévention des maladies infectieuses (jusqu'à un mois avant ou après toute dose d'ipilimumab).
17. Traitement concomitant avec l'un des éléments suivants : IL-2, interféron ou autres régimes d'immunothérapie non étudiés ; chimiothérapie cytotoxique; agents immunosuppresseurs; ou d'autres thérapies expérimentales.
18. Recevoir des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 (annexe D).
19. Utilisation simultanée de tout autre agent expérimental ou agent anticancéreux, y compris l'hormonothérapie, sauf dans le cas de patients atteints d'un cancer de la prostate qui reçoivent un traitement anti-androgène ou des thérapies ciblant les os.
20. Les patientes qui ont suivi un traitement hormonal substitutif (THS) pour les symptômes de la ménopause pendant une période d'au moins 2 mois ne seront pas exclues de l'étude à condition que le régime de THS reste inchangé pendant la conduite de l'étude.