Studio di immunoterapia su evofosfamide in combinazione con ipilimumab

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono essere disposti e in grado di rivedere, comprendere e fornire il consenso scritto prima dell'arruolamento nello studio
2. I pazienti devono avere un carcinoma della prostata metastatico o localmente avanzato, un carcinoma pancreatico metastatico, un melanoma o un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo negativo per il papillomavirus umano (HPV) con conferma istologica.
3. Almeno 18 anni di età.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 (Karnofsky > 60 %)

5. Malattia misurabile come definita da irRECIST. I pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione possono avere una malattia misurabile o valutabile. I pazienti con malattia valutabile devono avere prove documentate di malattia progressiva come definito da uno dei seguenti:

   1. Progressione dell'antigene prostatico specifico (PSA): minimo 2 valori in aumento (3 misurazioni) ottenuti a un minimo di 7 giorni di distanza con l'ultimo risultato almeno >/= 1,0 ng/mL;
   2. Malattia non ossea nuova o in aumento (criteri RECIST 1.1);
   3. Scintigrafia ossea positiva con 2 o più nuove lesioni (PCWG3)

6. Adeguata funzionalità del midollo osseo entro 7 giorni e definita come:

   1. Globuli bianchi (WBC) ≥ 2500 cellule/mm3
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3cellule
   3. Conta linfocitaria assoluta (ALC) >1000 cellule/mm3
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL
   5. Piastrine (PLT) ≥ 75.000 cellule/mm3
7. Funzionalità renale accettabile entro 7 giorni definita come creatinina sierica ≤ 2,0 volte il limite superiore istituzionale della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min (mediante la formula di Cockcroft Gault).

8. Funzionalità epatica accettabile entro 7 giorni dal giorno 1 di terapia definita come:

   1. • Bilirubina ≤ 1,5 volte l'ULN istituzionale; non si applica ai pazienti con diagnosi di sindrome di Gilbert.
   2. • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 volte l'ULN istituzionale; se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤ 5 volte l'ULN.
9. Intervallo QTc ≤ 450 msec (maschi) o 470 msec (femmine) calcolato secondo la formula di Fridericia (QTc = QT/RR0.33; RR=intervallo RR)
10. Capacità e disponibilità a completare tutte le biopsie prescritte (prima della prima dose di evofosfamide e tra il giorno 15 del Ciclo 2 e il giorno 8 del Ciclo 3)
11. Almeno 3 settimane dalla precedente chemioterapia o radioterapia citotossica e almeno 5 emivite o 6 settimane, a seconda di quale sia più breve, dopo terapia mirata o biologica, ad eccezione del precedente trattamento con anticorpi bloccanti CTLA 4, PD-1 o PD-L1 per i quali è richiesto solo un intervallo di 2 settimane. I pazienti con cancro alla prostata, a meno che non sia stata eseguita l'orchiectomia, possono continuare a ricevere la terapia di deprivazione androgenica (ADT), la terapia anti-androgena o la terapia che interferisce con la stimolazione androgenica.
12. I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità correlata alla terapia precedente almeno al grado 1 (definito da CTCAE 4.0) o al livello basale. La neuropatia periferica cronica stabile di grado 2 secondaria a neurotossicità da terapie precedenti può essere considerata caso per caso dal ricercatore principale.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test sierico HCG negativo entro 7 giorni dall'arruolamento nello studio, a meno che non sia stata isterectomia o menopausa (definita come età ≥ 55 anni e dodici mesi consecutivi senza attività mestruale). Le pazienti di sesso femminile non devono iniziare una gravidanza o allattare al seno durante questo studio.
14. I pazienti maschi e femmine sessualmente attivi devono utilizzare un efficace controllo delle nascite (astinenza; metodo ormonale o di barriera) per la durata dello studio e almeno 2 mesi dall'ultima dose.

Criteri di esclusione:

1. Malattia autoimmune attiva/non controllata: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come l'artrite reumatoide, la sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], il lupus eritematoso sistemico o la vasculite autoimmune [ad esempio, la granulomatosi di Wegener] sono esclusi da questo studio.
2. Pazienti con anamnesi di qualsiasi evento avverso di Grado 3 o Grado 4 da precedente terapia con ipilimumab, se somministrato in passato.
3. I pazienti con anamnesi di disordini autoimmuni lievi - inclusi ma non limitati a - psoriasi lieve o ipotiroidismo di Hashimoto, possono essere inclusi a discrezione del ricercatore principale.
4. Storia di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale, carcinomatosi addominale o altri fattori di rischio noti per perforazione intestinale.
5. Pazienti che assumono steroidi sistemici a lungo termine (equivalente di prednisone >10 mg al giorno). I soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiedono solo la sostituzione ormonale o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno possono arruolarsi a discrezione del ricercatore principale. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
6. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante che, a giudizio dello Sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi: ad es. una condizione associata a diarrea frequente o condizioni croniche della pelle, intervento chirurgico recente o biopsia del colon da cui il paziente non si è ripreso o carenze parziali di organi endocrini.
7. Ricezione di farmaci che prolungano l'intervallo QT con un rischio di causare torsioni di punta (Vedi Appendice E), a meno che l'ECG non soddisfi i criteri di inclusione su una dose stabile del farmaco e con discussione e accordo con il medico del progetto
8. Storia di fattori di rischio per TdP, inclusa storia familiare di sindrome del QT lungo.
9. Pressione sanguigna sistolica sostenuta (PA) >140 mm Hg o <90 mm Hg, pressione diastolica >100 mm Hg o <60 mm Hg
10. Pazienti con cancro di nuova diagnosi, non controllato e/o non trattato; sono escluse le malattie correlate del sistema nervoso centrale.
11. - Malattie intercorrenti non controllate, inclusi, ma non limitati a, infarto miocardico entro 6 mesi, cardiopatia ischemica sintomatica instabile, infezione attiva non controllata che richiede una terapia sistemica o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
12. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni dal primo giorno di terapia.
13. Prove attuali di infezione attiva e incontrollata, CHF di classe NYHA III-IV, cirrosi di classe B e C documentata di Child, pancreatite attiva o malattia medica incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la valutazione dell'efficacia.
14. Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) a meno che non sia in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) e/o epatite B o C nota in trattamento. Le interazioni farmacologiche tra questi agenti e questi agenti sperimentali sono del tutto sconosciute (screening non richiesto).
15. Ipersensibilità nota ai componenti dei farmaci in studio, ai suoi analoghi o farmaci di composizione chimica o biologica simile.
16. Qualsiasi vaccino vivo o terapia vaccinale non oncologica utilizzata per la prevenzione di malattie infettive (fino a un mese prima o dopo qualsiasi dose di ipilimumab).
17. Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: IL-2, interferone o altri regimi di immunoterapia non in studio; chemioterapia citotossica; agenti immunosoppressori; o altre terapie sperimentali.
18. Ricezione di farmaci che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 (Appendice D).
19. Uso di altri agenti sperimentali concomitanti o agenti antitumorali inclusa la terapia ormonale, tranne nel caso di pazienti affetti da cancro alla prostata che sono in trattamento con terapie anti-androgeniche o mirate alle ossa.
20. Le pazienti di sesso femminile che sono state sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (HRT) per i sintomi della menopausa per un periodo di almeno 2 mesi non saranno escluse dallo studio, a condizione che il regime HRT rimanga invariato durante lo svolgimento dello studio.