Estudio de inmunoterapia de evofosfamida en combinación con ipilimumab

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de revisar, comprender y dar su consentimiento por escrito antes de la inscripción en el estudio.
2. Los pacientes deben tener cáncer de próstata metastásico o localmente avanzado confirmado histológicamente, cáncer de páncreas metastásico, melanoma o carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello negativo para el virus del papiloma humano (VPH).
3. Al menos 18 años de edad.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (Karnofsky > 60 %)

5. Enfermedad medible según la definición de irRECIST. Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración pueden tener una enfermedad medible o evaluable. Los pacientes con enfermedad evaluable deben tener evidencia documentada de enfermedad progresiva definida por cualquiera de los siguientes:

   1. Progresión del antígeno prostático específico (PSA): mínimo de 2 valores crecientes (3 mediciones) obtenidos con un mínimo de 7 días de diferencia con el último resultado de al menos >/= 1,0 ng/mL;
   2. Enfermedad no ósea nueva o en aumento (criterios RECIST 1.1);
   3. Gammagrafía ósea positiva con 2 o más lesiones nuevas (PCWG3)

6. Función adecuada de la médula ósea dentro de los 7 días y definida como:

   1. Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2500 células/mm3
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3células
   3. Recuento absoluto de linfocitos (ALC) >1000 células/mm3
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   5. Plaquetas (PLT) ≥ 75.000 células/mm3
7. Función renal aceptable dentro de los 7 días definida como creatinina sérica ≤ 2,0 veces el límite superior normal institucional (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft Gault).

8. Función hepática aceptable dentro de los 7 días del día 1 de la terapia definida como:

   1. • Bilirrubina ≤ 1,5 veces el LSN institucional; no se aplica a pacientes diagnosticados con el síndrome de Gilbert.
   2. • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 veces el ULN institucional; si hay metástasis hepáticas, se permite ≤ 5 veces el LSN.
9. Intervalo QTc de ≤ 450 mseg (hombres) o 470 mseg (mujeres) calculado según la fórmula de Fridericia (QTc = QT/RR0,33; RR=intervalo RR)
10. Capacidad y disponibilidad para completar todas las biopsias prescritas (antes de la primera dosis de evofosfamida y entre el día 15 del Ciclo 2 y el día 8 del Ciclo 3)
11. Al menos 3 semanas desde la quimioterapia o radioterapia citotóxica previa y al menos 5 vidas medias o 6 semanas, lo que sea más corto, después de la terapia dirigida o biológica, excepto el tratamiento previo con anticuerpos bloqueadores de CTLA 4, PD-1 o PD-L1 para los cuales solo se requiere un intervalo de 2 semanas. Los pacientes con cáncer de próstata, a menos que se les haya realizado una orquiectomía, pueden continuar recibiendo terapia de privación de andrógenos (ADT), terapia antiandrógena o terapia que interfiere con la estimulación androgénica.
12. Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad relacionada con la terapia anterior al menos hasta el grado 1 (definido por CTCAE 4.0) o el nivel inicial. El investigador principal puede considerar caso por caso la neuropatía periférica crónica estable de grado 2 secundaria a la neurotoxicidad de terapias anteriores.
13. Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de HCG sérica negativa dentro de los 7 días posteriores a la inscripción en el estudio, a menos que hayan tenido histerectomía o menopausia previa (definida como edad ≥ 55 años y doce meses consecutivos sin actividad menstrual). Las pacientes femeninas no deben quedar embarazadas ni amamantar durante este estudio.
14. Los pacientes masculinos y femeninos sexualmente activos deben usar un método anticonceptivo efectivo (abstinencia; método hormonal o de barrera) durante la duración del estudio y al menos 2 meses desde la última dosis.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad autoinmune activa/no controlada: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener] son excluidos de este estudio.
2. Pacientes con antecedentes de cualquier evento adverso de Grado 3 o Grado 4 de la terapia previa con ipilimumab, si se administró en el pasado.
3. Los pacientes con antecedentes de trastornos autoinmunes leves, que incluyen, entre otros, psoriasis leve o hipotiroidismo de Hashimoto, pueden incluirse a discreción del investigador principal.
4. Antecedentes de diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal, carcinomatosis abdominal u otros factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
5. Pacientes con esteroides sistémicos a largo plazo (>10 mg diarios de equivalente de prednisona). Los sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse a discreción del investigador principal. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
6. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los AA: p. una condición asociada con diarrea frecuente o condiciones crónicas de la piel, cirugía reciente o biopsia colónica de la cual el paciente no se ha recuperado, o deficiencias parciales de órganos endocrinos.
7. Recibir medicamentos que prolongan el intervalo QT con riesgo de causar torsades de pointes (consulte el Apéndice E), a menos que el ECG cumpla con los criterios de inclusión en una dosis estable del medicamento y con la discusión y el acuerdo con el médico del proyecto
8. Antecedentes de factores de riesgo de TdP, incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
9. Presión arterial sistólica (PA) sostenida > 140 mm Hg o < 90 mm Hg, PA diastólica > 100 mm Hg o < 60 mm Hg
10. Pacientes con cáncer recién diagnosticado, no controlado o no tratado; Se excluyen las enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central.
11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otros, infarto de miocardio dentro de los 6 meses, cardiopatía isquémica sintomática inestable, infección activa no controlada que requiere terapia sistémica o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
12. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días del día 1 de la terapia.
13. Evidencia actual de infección activa y no controlada, CHF clase III-IV de la NYHA, cirrosis clase B y C de Child documentada, pancreatitis activa o enfermedad médica no controlada que, en opinión del investigador, podría comprometer la evaluación de la eficacia.
14. Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo, a menos que esté en tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART) y/o se sepa que tiene hepatitis B o C en tratamiento. Las interacciones farmacológicas entre esos agentes y estos agentes experimentales son completamente desconocidas (no se requiere evaluación).
15. Hipersensibilidad conocida a los componentes de los fármacos del estudio, sus análogos o fármacos de composición química o biológica similar.
16. Cualquier vacuna viva o terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta un mes antes o después de cualquier dosis de ipilimumab).
17. Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: IL-2, interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; u otras terapias en investigación.
18. Recibir medicamentos que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 (Apéndice D).
19. Uso de cualquier otro agente en investigación concurrente o agentes contra el cáncer, incluida la terapia hormonal, excepto en el caso de pacientes con cáncer de próstata que están siendo tratados con terapias dirigidas contra los andrógenos o los huesos.
20. Las pacientes que hayan recibido terapia de reemplazo hormonal (TRH) para los síntomas de la menopausia durante un período de al menos 2 meses no serán excluidas del estudio siempre que el régimen de TRH permanezca sin cambios durante la realización del estudio.