Immuntherapiestudie von Evofosfamid in Kombination mit Ipilimumab

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, vor der Aufnahme in die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu lesen, zu verstehen und abzugeben
2. Die Patienten müssen entweder einen histologisch bestätigten metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Prostatakrebs, metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs, ein Melanom oder ein humanes Papillomavirus (HPV)-negatives Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals haben.
3. Mindestens 18 Jahre alt.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 (Karnofsky > 60 %)

5. Messbare Krankheit gemäß Definition von irRECIST. Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs können eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben. Patienten mit auswertbarer Erkrankung müssen dokumentierte Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung haben, wie sie durch eine der folgenden Definitionen definiert sind:

   1. Progression des Prostata-spezifischen Antigens (PSA): mindestens 2 ansteigende Werte (3 Messungen) im Abstand von mindestens 7 Tagen, wobei das letzte Ergebnis mindestens >/= 1,0 ng/ml war;
   2. Neue oder zunehmende Nicht-Knochenerkrankung (RECIST 1.1-Kriterien);
   3. Positiver Knochenscan mit 2 oder mehr neuen Läsionen (PCWG3)

6. Angemessene Knochenmarkfunktion innerhalb von 7 Tagen und definiert als:

   1. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2500 Zellen/mm3
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3Zellen
   3. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) >1000 Zellen/mm3
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   5. Blutplättchen (PLT) ≥ 75.000 Zellen/mm3
7. Akzeptable Nierenfunktion innerhalb von 7 Tagen, definiert als Serumkreatinin ≤ 2,0-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel).

8. Akzeptable Leberfunktion innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1 der Therapie, definiert als:

   1. • Bilirubin ≤ 1,5-fache institutionelle ULN; gilt nicht für Patienten mit diagnostiziertem Gilbert-Syndrom.
   2. • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3 mal institutionelle ULN; bei Vorliegen von Lebermetastasen ist ≤ 5-fache ULN zulässig.
9. QTc-Intervall von ≤ 450 ms (Männer) oder 470 ms (Frauen), berechnet nach Fridericias Formel (QTc = QT/RR0,33; RR=RR-Intervall)
10. Fähigkeit und Verfügbarkeit, alle vorgeschriebenen Biopsien durchzuführen (vor der ersten Evofosfamid-Dosis und zwischen Tag 15 von Zyklus 2 und Tag 8 von Zyklus 3)
11. Mindestens 3 Wochen nach vorheriger zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie und mindestens 5 Halbwertszeiten oder 6 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, nach zielgerichteter oder biologischer Therapie, mit Ausnahme einer vorherigen Behandlung mit CTLA 4-, PD-1- oder PD-L1-blockierenden Antikörpern für diese Es ist nur ein 2-Wochen-Intervall erforderlich. Patienten mit Prostatakrebs können, sofern bei ihnen keine Orchiektomie durchgeführt wurde, weiterhin eine Androgendeprivationstherapie (ADT), eine Antiandrogentherapie oder eine Therapie erhalten, die mit der androgenen Stimulation interferiert.
12. Die Patienten müssen sich von einer Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie auf mindestens Grad 1 (definiert durch CTCAE 4.0) oder das Ausgangsniveau erholt haben. Eine chronische stabile periphere Neuropathie Grad 2 als Folge einer Neurotoxizität durch vorherige Therapien kann von Fall zu Fall vom Hauptprüfarzt in Betracht gezogen werden.
13. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme in die Studie einen negativen Serum-HCG-Test haben, es sei denn, es liegt eine vorherige Hysterektomie oder Menopause vor (definiert als Alter ≥ 55 Jahre und zwölf aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruationsaktivität). Weibliche Patientinnen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen.
14. Sexuell aktive männliche und weibliche Patienten sollten für die Dauer der Studie und mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung (Abstinenz; Hormon- oder Barrieremethode) anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive/unkontrollierte Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose [Sklerodermie], systemischem Lupus erythematodes oder autoimmuner Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]. von dieser Studie ausgeschlossen.
2. Patienten mit unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 oder 4 in der Anamnese aus einer früheren Ipilimumab-Therapie, falls diese in der Vergangenheit verabreicht wurde.
3. Patienten mit leichten Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte – einschließlich, aber nicht beschränkt auf – leichte Psoriasis oder Hashimoto-Hypothyreose, können nach Ermessen des leitenden Prüfarztes eingeschlossen werden.
4. Vorgeschichte von akuter Divertikulitis, intraabdominellem Abszess, GI-Obstruktion, abdominaler Karzinomatose oder anderen bekannten Risikofaktoren für eine Darmperforation.
5. Patienten, die langfristig mit systemischen Steroiden behandelt werden (>10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag). Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen nach Ermessen des Hauptprüfarztes aufgenommen werden. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation von UE verschleiert: z. ein Zustand, der mit häufigem Durchfall oder chronischen Hauterkrankungen, einer kürzlichen Operation oder Darmbiopsie, von der sich der Patient nicht erholt hat, oder einem teilweisen Mangel an endokrinen Organen verbunden ist.
7. Einnahme von QT-verlängernden Medikamenten mit dem Risiko, Torsades de Pointes zu verursachen (siehe Anhang E), es sei denn, das EKG erfüllt die Einschlusskriterien für eine stabile Dosis des Medikaments und mit Diskussion und Zustimmung mit dem Projektarzt
8. Anamnese von Risikofaktoren für TdP, einschließlich Familienanamnese des Long-QT-Syndroms.
9. Anhaltender systolischer Blutdruck (BD) > 140 mm Hg oder < 90 mm Hg, diastolischer BD > 100 mm Hg oder < 60 mm Hg
10. Patienten mit neu diagnostiziertem, unkontrolliertem und/oder unbehandeltem Krebs; verwandte Erkrankungen des zentralen Nervensystems sind ausgeschlossen.
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, instabile symptomatische ischämische Herzkrankheit, aktive unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
12. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 der Therapie.
13. Aktuelle Hinweise auf eine aktive und unkontrollierte Infektion, NYHA Klasse III-IV CHF, dokumentierte Zirrhose der Klassen B und C bei Kindern, aktive Pankreatitis oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Wirksamkeit beeinträchtigen könnten.
14. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), sofern es sich nicht um eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) handelt, und/oder bekanntermaßen mit Hepatitis B oder C in Behandlung. Arzneimittelwechselwirkungen zwischen diesen Wirkstoffen und diesen experimentellen Wirkstoffen sind völlig unbekannt (Screening nicht erforderlich).
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile der Studienmedikamente, ihrer Analoga oder Medikamente mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung.
16. Jede Lebendimpfstoff- oder nicht-onkologische Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten (bis zu einem Monat vor oder nach einer Ipilimumab-Dosis).
17. Gleichzeitige Therapie mit einem der folgenden: IL-2, Interferon oder andere Immuntherapieschemata, die nicht in Studien enthalten sind; zytotoxische Chemotherapie; Immunsuppressiva; oder andere Prüftherapien.
18. Einnahme von Medikamenten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind (Anhang D).
19. Verwendung anderer gleichzeitiger Prüfpräparate oder Antikrebsmittel, einschließlich Hormontherapie, außer im Fall von Prostatakrebspatienten, die mit Antiandrogen- oder Knochen-Targeting-Therapien behandelt werden.
20. Patientinnen, die seit mindestens 2 Monaten wegen menopausaler Symptome eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten haben, werden nicht von der Studie ausgeschlossen, sofern das HRT-Schema während der Durchführung der Studie unverändert bleibt.