Иммунотерапевтическое исследование эвофосфамида в комбинации с ипилимумабом

Критерии включения:

1. Пациенты должны быть готовы и способны просмотреть, понять и предоставить письменное согласие до включения в исследование.
2. У пациентов должен быть гистологически подтвержденный метастатический или местно-распространенный рак предстательной железы, метастатический рак поджелудочной железы, меланома или плоскоклеточный рак головы и шеи, отрицательный по отношению к вирусу папилломы человека (ВПЧ).
3. Не моложе 18 лет.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности от 0 до 2 (по Карновскому > 60 %).

5. Поддающееся измерению заболевание согласно определению irRECIST. Пациенты с резистентным к кастрации раком предстательной железы могут иметь измеримое или оцениваемое заболевание. Пациенты с поддающимся оценке заболеванием должны иметь документально подтвержденные признаки прогрессирующего заболевания, определяемого одним из следующих признаков:

   1. Прогрессирование уровня простатспецифического антигена (ПСА): минимум 2 возрастающих значения (3 измерения) с интервалом не менее 7 дней, при этом последний результат составляет не менее >/= 1,0 нг/мл;
   2. Новое или прогрессирующее заболевание, не связанное с костями (критерии RECIST 1.1);
   3. Положительное сканирование костей с 2 ​​или более новыми поражениями (PCWG3)

6. Адекватная функция костного мозга в течение 7 дней определяется как:

   1. Лейкоциты (WBC) ≥ 2500 клеток/мм3
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мм3 клеток
   3. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) >1000 клеток/мм3
   4. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   5. Тромбоциты (PLT) ≥ 75 000 клеток/мм3
7. Приемлемая функция почек в течение 7 дней определяется как уровень креатинина в сыворотке ≤ 2,0 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).

8. Приемлемая функция печени в течение 7 дней после 1-го дня терапии определяется как:

   1. • Билирубин ≤ 1,5 раза выше установленной ВГН; не распространяется на пациентов с диагнозом синдром Жильбера.
   2. • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 3 раза выше установленной ВГН; при наличии метастазов в печени допускается ≤ 5-кратное превышение ВГН.
9. Интервал QTc ≤ 450 мс (мужчины) или 470 мс (самки), рассчитанный по формуле Фридериции (QTc = QT/RR0,33; RR=интервал RR)
10. Возможность и доступность для выполнения всех предписанных биопсий (до первой дозы эвофосфамида и между 15-м днем ​​цикла 2 и 8-м днем ​​цикла 3)
11. Не менее 3 недель после предшествующей цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии и не менее 5 периодов полувыведения или 6 недель, в зависимости от того, что короче, после таргетной или биологической терапии, за исключением предшествующего лечения блокирующими антителами CTLA 4, PD-1 или PD-L1, для которых требуется только 2-недельный интервал. Пациенты с раком предстательной железы, если им не была выполнена орхиэктомия, могут продолжать получать андрогенную депривационную терапию (АДТ), антиандрогенную терапию или терапию, препятствующую андрогенной стимуляции.
12. Пациенты должны оправиться от токсичности, связанной с предшествующей терапией, по крайней мере до степени 1 (определяется CTCAE 4.0) или исходного уровня. Хроническая стабильная периферическая невропатия 2-й степени, вторичная по отношению к нейротоксичности предшествующей терапии, может рассматриваться главным исследователем в каждом конкретном случае.
13. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке крови в течение 7 дней после включения в исследование, за исключением случаев предшествующей гистерэктомии или менопаузы (определяемой как возраст ≥ 55 лет и двенадцать месяцев подряд без менструальной активности). Пациентки женского пола не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования.
14. Сексуально активные пациенты мужского и женского пола должны использовать эффективный контроль над рождаемостью (воздержание, гормональный или барьерный метод) на протяжении всего исследования и не менее 2 месяцев после последней дозы.

Критерий исключения:

1. Активное/неконтролируемое аутоиммунное заболевание: пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (включая болезнь Крона и язвенный колит) и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка или аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]. исключены из этого исследования.
2. Пациенты с любыми нежелательными явлениями 3-й или 4-й степени в анамнезе, связанными с предшествующей терапией ипилимумабом, если она вводилась в прошлом.
3. Пациенты с легкими аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, включая, помимо прочего, легкий псориаз или гипотиреоз Хашимото, могут быть включены по усмотрению главного исследователя.
4. Наличие в анамнезе острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, обструкции желудочно-кишечного тракта, карциноматоза брюшной полости или других известных факторов риска перфорации кишечника.
5. Пациенты, длительно принимающие системные стероиды (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона). Субъектам с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, разрешается включаться по усмотрению главного исследователя. Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
6. Любое основное медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию НЯ: например, состояние, связанное с частой диареей или хроническими кожными заболеваниями, недавним хирургическим вмешательством или биопсией толстой кишки, после которых пациент еще не оправился, или частичной недостаточностью эндокринных органов.
7. Прием препаратов, удлиняющих интервал QT, с риском развития пируэтной тахикардии (см. Приложение E), за исключением случаев, когда ЭКГ соответствует критериям включения при стабильной дозе препарата и после обсуждения и согласования с врачом проекта.
8. Факторы риска TdP в анамнезе, включая семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
9. Устойчивое систолическое артериальное давление (АД) >140 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст., диастолическое АД >100 мм рт.ст. или <60 мм рт.ст.
10. Пациенты с недавно диагностированным, неконтролируемым и/или нелеченным раком; сопутствующие заболевания центральной нервной системы исключены.
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, нестабильную симптоматическую ишемическую болезнь сердца, активную неконтролируемую инфекцию, требующую системной терапии, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
12. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней после 1-го дня терапии.
13. Текущие доказательства активной и неконтролируемой инфекции, ЗСН класса III-IV по NYHA, задокументированный цирроз печени класса B и C, активный панкреатит или неконтролируемое соматическое заболевание, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу оценку эффективности.
14. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), если только не проводится высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), и/или подтвержденный гепатит В или С при лечении. Лекарственные взаимодействия между этими агентами и этими экспериментальными агентами полностью неизвестны (скрининг не требуется).
15. Известная гиперчувствительность к компонентам исследуемых препаратов, их аналогам или препаратам аналогичного химического или биологического состава.
16. Любая живая вакцина или неонкологическая вакцинотерапия, используемая для профилактики инфекционных заболеваний (в течение до одного месяца до или после любой дозы ипилимумаба).
17. Сопутствующая терапия любым из следующих препаратов: интерлейкин-2, интерферон или другие схемы иммунотерапии, не являющиеся исследуемыми; цитотоксическая химиотерапия; иммунодепрессанты; или другие экспериментальные методы лечения.
18. Прием препаратов, являющихся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 (Приложение D).
19. Одновременное применение любых других исследуемых препаратов или противоопухолевых препаратов, включая гормональную терапию, за исключением пациентов с раком предстательной железы, получающих антиандрогенную терапию или терапию, воздействующую на костную ткань.
20. Пациентки женского пола, получавшие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) по поводу симптомов менопаузы в течение периода не менее 2 мес, не будут исключены из исследования при условии, что схема ЗГТ не изменится во время проведения исследования.