Immunotherapie Studie van Evofosfamide in combinatie met Ipilimumab

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om te lezen, te begrijpen en schriftelijke toestemming te geven voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek
2. Patiënten moeten histologisch bevestigde gemetastaseerde of lokaal gevorderde prostaatkanker, gemetastaseerde alvleesklierkanker, melanoom of humaan papillomavirus (HPV)-negatief plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek hebben.
3. Minstens 18 jaar oud.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2 (Karnofsky > 60%)

5. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door irRECIST. Patiënten met castratieresistente prostaatkanker kunnen een meetbare of evalueerbare ziekte hebben. Patiënten met evalueerbare ziekte moeten gedocumenteerd bewijs hebben van progressieve ziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   1. Prostaatspecifiek antigeen (PSA) progressie: minimaal 2 stijgende waarden (3 metingen) verkregen met een tussenpoos van minimaal 7 dagen met als laatste resultaat minimaal >/= 1,0 ng/ml;
   2. Nieuwe of toenemende niet-botziekte (RECIST 1.1-criteria);
   3. Positieve botscan met 2 of meer nieuwe laesies (PCWG3)

6. Adequate beenmergfunctie binnen 7 dagen en gedefinieerd als:

   1. Witte bloedcellen (WBC) ≥ 2500 cellen/mm3
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 cellen/mm3cellen
   3. Absoluut aantal lymfocyten (ALC) >1000 cellen/mm3
   4. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   5. Bloedplaatjes (PLT) ≥ 75.000 cellen/mm3
7. Aanvaardbare nierfunctie binnen 7 dagen gedefinieerd als serumcreatinine ≤ 2,0 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min (volgens de formule van Cockcroft Gault).

8. Aanvaardbare leverfunctie binnen 7 dagen na dag 1 van de therapie, gedefinieerd als:

   1. • Bilirubine ≤ 1,5 keer institutionele ULN; is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert.
   2. • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 3 maal institutionele ULN; als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤ 5 keer ULN toegestaan.
9. QTc-interval van ≤ 450 msec (mannen) of 470 msec (vrouwen) berekend volgens de formule van Fridericia (QTc = QT/RR0,33; RR=RR-interval)
10. Mogelijkheid en beschikbaarheid om alle voorgeschreven biopsieën te voltooien (vóór de eerste dosis evofosfamide en tussen dag 15 van cyclus 2 en dag 8 van cyclus 3)
11. Ten minste 3 weken na eerdere cytotoxische chemotherapie of bestraling en ten minste 5 halfwaardetijden of 6 weken, welke korter is, na gerichte of biologische therapie, met uitzondering van eerdere behandeling met CTLA 4-, PD-1- of PD-L1-blokkerende antilichamen waarvoor slechts een interval van 2 weken is vereist. Patiënten met prostaatkanker kunnen, tenzij bij hen een orchidectomie is uitgevoerd, androgeendeprivatietherapie (ADT), antiandrogeentherapie of therapie die de androgene stimulatie verstoort, blijven ontvangen.
12. Patiënten moeten hersteld zijn van toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie tot ten minste graad 1 (gedefinieerd door CTCAE 4.0) of basisniveau. Chronische stabiele graad 2 perifere neuropathie secundair aan neurotoxiciteit van eerdere therapieën kan per geval worden overwogen door de hoofdonderzoeker.
13. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum-HCG-test hebben binnen 7 dagen na deelname aan de studie, tenzij voorafgaande hysterectomie of menopauze (gedefinieerd als leeftijd ≥ 55 jaar en twaalf opeenvolgende maanden zonder menstruatie). Vrouwelijke patiënten mogen tijdens deze studie niet zwanger worden of borstvoeding geven.
14. Seksueel actieve mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken (onthouding; hormonale of barrièremethode) voor de duur van het onderzoek en ten minste 2 maanden na de laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve/ongecontroleerde auto-immuunziekte: patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus of auto-immune vasculitis [bijv. uitgesloten van deze studie.
2. Patiënten met een voorgeschiedenis van graad 3- of graad 4-bijwerkingen van eerdere ipilimumab-therapie, indien in het verleden toegediend.
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van milde auto-immuunziekten - inclusief maar niet beperkt tot - milde psoriasis of hypothyreoïdie van Hashimoto, kunnen worden opgenomen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.
4. Geschiedenis van acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie, abdominale carcinomatose of andere bekende risicofactoren voor darmperforatie.
5. Patiënten die langdurig systemische steroïden gebruiken (>10 mg prednison-equivalent per dag). Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunthyreoïditis die alleen hormoonvervanging vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven naar goeddunken van de hoofdonderzoeker. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
6. Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt: b.v. een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree of chronische huidaandoeningen, recente chirurgie of colonbiopsie waarvan de patiënt niet is hersteld, of gedeeltelijke endocriene orgaandeficiënties.
7. Het ontvangen van QT-verlengende medicijnen met een risico op het veroorzaken van torsades de pointes (zie bijlage E), tenzij ECG voldoet aan de inclusiecriteria voor een stabiele dosis van het medicijn en met overleg en overeenstemming met de projectbehandelaar
8. Geschiedenis van risicofactoren voor TdP, inclusief familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
9. Aanhoudende systolische bloeddruk (BP) >140 mm Hg of <90 mm Hg, diastolische bloeddruk >100 mm Hg of <60 mm Hg
10. Patiënten met nieuw gediagnosticeerde, ongecontroleerde en/of onbehandelde kanker; gerelateerde ziekten van het centrale zenuwstelsel zijn uitgesloten.
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, myocardinfarct binnen 6 maanden, onstabiele symptomatische ischemische hartziekte, actieve ongecontroleerde infectie die systemische therapie vereist, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
12. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen na dag 1 van de therapie.
13. Actueel bewijs van actieve en ongecontroleerde infectie, NYHA klasse III-IV CHF, gedocumenteerde kindercirrose klasse B en C, actieve pancreatitis of ongecontroleerde medische ziekte die naar de mening van de onderzoeker de beoordeling van de werkzaamheid in gevaar kan brengen.
14. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief tenzij op zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART), en/of bekende hepatitis B of C in behandeling. Geneesmiddelinteracties tussen deze middelen en deze experimentele middelen zijn geheel onbekend (screening niet vereist).
15. Bekende overgevoeligheid voor de componenten van onderzoeksgeneesmiddelen, de analogen ervan of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling.
16. Elk levend vaccin of niet-oncologische vaccintherapie die wordt gebruikt voor de preventie van infectieziekten (gedurende maximaal één maand voorafgaand aan of na een dosis ipilimumab).
17. Gelijktijdige therapie met een van de volgende: IL-2, interferon of andere niet-onderzoeksimmunotherapieregimes; cytotoxische chemotherapie; immunosuppressiva; of andere onderzoekstherapieën.
18. Medicijnen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4 (bijlage D).
19. Gebruik van andere gelijktijdige onderzoeksgeneesmiddelen of antikankermiddelen, waaronder hormoontherapie, behalve in het geval van prostaatkankerpatiënten die worden behandeld met antiandrogeen- of botgerichte therapieën.
20. Vrouwelijke patiënten die gedurende een periode van ten minste 2 maanden hormoonvervangingstherapie (HST) hebben ondergaan voor symptomen van de menopauze, zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek, op voorwaarde dat het HST-regime tijdens de uitvoering van het onderzoek ongewijzigd blijft.