Immunterapistudie av Evofosfamid i kombination med Ipilimumab

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste vara villiga och kunna granska, förstå och ge skriftligt samtycke innan studieregistreringen
2. Patienterna måste ha antingen en histologiskt bekräftad metastaserad eller lokalt avancerad prostatacancer, metastaserad pankreascancer, melanom eller humant papillomvirus (HPV) negativt skivepitelcancer i huvud och hals.
3. Minst 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2 (Karnofsky > 60 %)

5. Mätbar sjukdom enligt definition av irRECIST. Patienter med kastratresistent prostatacancer kan ha en mätbar eller evaluerbar sjukdom. Patienter med evaluerbar sjukdom måste ha dokumenterade bevis på progressiv sjukdom enligt definitionen av något av följande:

   1. Prostataspecifik antigen (PSA)-progression: minst 2 stigande värden (3 mätningar) erhålls med minst 7 dagars mellanrum med det sista resultatet på minst >/= 1,0 ng/ml;
   2. Ny eller ökande icke-bensjukdom (kriterier RECIST 1.1);
   3. Positiv benskanning med 2 eller fler nya lesioner (PCWG3)

6. Tillräcklig benmärgsfunktion inom 7 dagar och definierad som:

   1. Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2500 celler/mm3
   2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 celler/mm3 celler
   3. Absolut lymfocytantal (ALC) >1000 celler/mm3
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   5. Blodplättar (PLT) ≥ 75 000 celler/mm3
7. Acceptabel njurfunktion inom 7 dagar definierat som serumkreatinin ≤ 2,0 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN) eller beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min (enligt Cockcroft Gault-formeln).

8. Acceptabel leverfunktion inom 7 dagar från dag 1 efter behandlingen definierad som:

   1. • Bilirubin ≤ 1,5 gånger institutionell ULN; gäller inte patienter med diagnosen Gilberts syndrom.
   2. • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 3 gånger institutionell ULN; om levermetastaser förekommer är ≤ 5 gånger ULN tillåtet.
9. QTc-intervall på ≤ 450 ms (hanar) eller 470 ms (honor) beräknat enligt Fridericias formel (QTc = QT/RR0.33; RR=RR intervall)
10. Förmåga och tillgänglighet att genomföra alla ordinerade biopsier (före den första dosen av evofosfamid och mellan dag 15 i cykel 2 och dag 8 i cykel 3)
11. Minst 3 veckor efter tidigare cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling och minst 5 halveringstider eller 6 veckor, beroende på vilken som är kortast, efter målinriktad eller biologisk behandling, förutom tidigare behandling med CTLA 4, PD-1 eller PD-L1 blockerande antikroppar för vilka endast 2 veckors intervall krävs. Patienter med prostatacancer, om inte orkiektomi har utförts hos dem, kan fortsätta att få androgen deprivation terapi (ADT), anti-androgen terapi eller terapi som stör androgen stimulering.
12. Patienterna måste ha återhämtat sig från toxicitet relaterad till tidigare behandling till minst grad 1 (definierad av CTCAE 4.0) eller baslinjenivå. Kronisk stabil perifer neuropati av grad 2 sekundär till neurotoxicitet från tidigare terapier kan övervägas från fall till fall av huvudutredaren.
13. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum-HCG-test inom 7 dagar efter studieregistreringen, såvida inte tidigare hysterektomi eller klimakteriet (definierad som ålder ≥ 55 år och tolv månader i följd utan menstruationsaktivitet). Kvinnliga patienter ska inte bli gravida eller amma under denna studie.
14. Sexuellt aktiva manliga och kvinnliga patienter bör använda effektiv preventivmedel (abstinens, hormonell eller barriärmetod) under studiens varaktighet och minst 2 månader från sista dosen.

Exklusions kriterier:

1. Aktiv/okontrollerad autoimmun sjukdom: patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit) och autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulit, t.ex. utesluten från denna studie.
2. Patienter med tidigare biverkningar av grad 3 eller grad 4 från tidigare ipilimumab-behandling, om de administrerats tidigare.
3. Patienter med lindriga autoimmuna sjukdomar i anamnesen - inklusive men inte begränsat till - mild psoriasis eller Hashimotos hypotyreos, kan inkluderas efter huvudutredarens gottfinnande.
4. Anamnes med akut divertikulit, intraabdominal abscess, GI-obstruktion, bukkarcinomatos eller andra kända riskfaktorer för tarmperforering.
5. Patienter på långsiktiga systemiska steroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent). Försökspersoner med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger, tillåts anmäla sig efter huvudutredarens gottfinnande. Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
6. Varje underliggande medicinskt eller psykiatriskt tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farlig eller dölja tolkningen av biverkningar: t.ex. ett tillstånd som är förknippat med frekventa diarréer eller kroniska hudåkommor, nyligen genomförd operation eller kolonbiopsi från vilken patienten inte har återhämtat sig, eller partiella endokrina organbrister.
7. Får QT-förlängande läkemedel med risk att orsaka torsades de pointes (Se bilaga E), såvida inte EKG uppfyller inklusionskriterier på en stabil dos av läkemedlet och med diskussion och överenskommelse med projektläkaren
8. Anamnes med riskfaktorer för TdP, inklusive familjehistoria med långt QT-syndrom.
9. Ihållande systoliskt blodtryck (BP) >140 mm Hg eller <90 mm Hg, diastoliskt blodtryck >100 mm Hg eller <60 mm Hg
10. Patienter med nyligen diagnostiserad, okontrollerad och eller obehandlad cancer; relaterade sjukdomar i centrala nervsystemet är uteslutna.
11. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, hjärtinfarkt inom 6 månader, instabil symtomatisk ischemisk hjärtsjukdom, aktiv okontrollerad infektion som kräver systemisk terapi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
12. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar från dag 1 av behandlingen.
13. Aktuella bevis på aktiv och okontrollerad infektion, NYHA klass III-IV CHF, dokumenterade Childs klass B och C cirros, aktiv pankreatit eller okontrollerad medicinsk sjukdom som enligt utredarens uppfattning kunde äventyra bedömningen av effekt.
14. Känt humant immunbristvirus (HIV)-positivt såvida inte högaktiv antiretroviral terapi (HAART) och/eller känd hepatit B eller C på behandling. Läkemedelsinteraktioner mellan dessa medel och dessa experimentella medel är helt okända (screening krävs inte).
15. Känd överkänslighet mot komponenterna i studieläkemedel, dess analoger eller läkemedel med liknande kemisk eller biologisk sammansättning.
16. Alla levande vacciner eller icke-onkologiska vaccinterapier som används för att förebygga infektionssjukdomar (upp till en månad före eller efter någon dos av ipilimumab).
17. Samtidig behandling med något av följande: IL-2, interferon eller andra immunterapiregimer som inte är studier; cytotoxisk kemoterapi; immunsuppressiva medel; eller andra undersökningsterapier.
18. Får mediciner som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 (Bilaga D).
19. Användning av andra samtidiga undersökningsmedel eller anticancermedel inklusive hormonell terapi, utom i fallet med prostatacancerpatienter som behandlas antiandrogen- eller beninriktningsterapier.
20. Kvinnliga patienter som har fått hormonersättningsterapi (HRT) för klimakteriebesvär under en period av minst 2 månader kommer inte att uteslutas från studien förutsatt att HRT-regimen förblir oförändrad under studiens genomförande.