了解晚期 NSCLC 中的循证实践模式

非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有癌症死亡的 25%，是迄今为止男性和女性癌症死亡的主要原因。 每年，死于肺癌的人数超过死于结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的总和。 NSCLC主要发生在老年人中。 大约三分之二的肺癌患者年龄在 65 岁或以上；诊断时的平均年龄为 70 岁。 尽管过去几十年在手术、放射疗法和化学疗法方面取得了许多进展，但肺癌导致的死亡率相对保持不变。 大多数患者被诊断患有远处疾病，5 年生存率仅为 4%。 然而，今天，随着最近的研究进展导致 NSCLC 科学家和临床专家对肺癌遗传和生物学知识的爆炸式增长，这些趋势已经开始发生变化，这种乐观情绪再次出现。 最近肺癌研究的一个主要焦点是开发和随后批准几种免疫疗法和分子靶向药物以及相关生物标志物的鉴定，以帮助指导那些具有特定致癌改变的个体的治疗选择。

晚期 NSCLC 结果的改善是通过发现预测性分子标记来实现的，这些标记可以识别可能从靶向治疗中获益的患者亚组。 已发现多种分子标志物在晚期 NSCLC 中具有临床价值：EGFR 突变、ALK 重排以及 HER2、MET、B-RAF、RET 和 ROS1。 此外，最近修订了肺腺癌的分类，现在需要形态学、免疫组化和分子研究，包括 EGFR 和 ALK 状态，以及 ROS1、BRAF、HER2、MET、RET。 因此，重要的是适当的活检技术适应这些关键测试，为特定患者群体订购正确的测试，并准确解释测试结果以个性化护理靶向药物（如厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼和奥希替尼。 由于多学科团队（内科、外科和放射肿瘤学家）的知识不足或缺乏报销，NSCLC 的分子检测未常规进行。 几项研究量化了这种失败：De Souza 等人 (2012) 表明，在 23.5% 接受厄洛替尼治疗的患者中未观察到 EGFR 突变检测，而 Pan 等人 (2013) 表明 EGFR 检测率在 2010 年之前仅为 2.3%， 2010 年为 15.2%，2011 年仍仅为 32.0%。 同样，Spicer 等人 (2015) 表明，23% 的肿瘤学家在制定治疗决策时不考虑 EGFR 突变亚型，并且多达 25% 的患者未进行 EGFR 突变检测。 一项针对 133 名美国内科肿瘤学家的调查发现，大多数 (74%) 对使用生物标志物来定制治疗并不十分熟悉。 此外，肺癌测试板通常不包括下一代测序，这可以大大简化流程。 活检通常太小或质量太低而无法进行充分的检测，因此需要重新活检。 例如，Ost 等人 (2013) 发现只有 21% 的患者的诊断评估符合指南。

NSCLC 分子检测的国家指南可从 NCCN、ASCO、美国病理学家学会、国际肺癌研究协会、分子病理学协会等获得。 这些指南提出了基于证据的建议，以更好地将最新的临床研究与实践中的患者护理结合起来。 例如，NCCN 指出，EGFR 突变——尤其是外显子 19 缺失和外显子 21（L858R、L861）和外显子 18（G719X、G719）突变——与对 TKI 的敏感性之间存在显着关联，并且外显子 20 插入突变可以预测对临床可达到的 TKI 水平的耐药性。 腺癌中 EGFR 突变的患病率在西方患者中为 10%，在亚洲患者中高达 50%，在非吸烟者、女性和非粘液性癌症中 EGFR 突变频率更高。 KRAS 突变在非亚洲人、吸烟者和粘液腺癌中最常见。 此外，TKI 治疗的原发性耐药可能与 KRAS 突变有关，因此 KRAS 基因测序可能有助于选择患者作为 TKI 治疗的候选者。 ALK 融合已在一部分 NSCLC 患者中被鉴定出来，并且代表了一个独特的 NSCLC 患者子集，对于这些患者，ALK 抑制剂可能是一种非常有效的治疗策略。

目前晚期 NSCLC 的治疗基于对基因突变的评估，可以指导分子靶向药物的个性化治疗。 最常见的遗传变异是编码表皮生长因子受体 (EGFR) 的基因，在大约 15% 的白种人和超过 50% 的亚洲患者中发现。 携带 EGFR 突变的患者通常接受酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗，例如吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。 类似地，间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 因与棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4) 重排而获得的功能代表了克唑替尼等 ALK-TKI 抑制剂功效的预测性生物标志物。 然而，临床医生可能无法充分了解新批准的和新兴的 TKI。

现代肿瘤学家几乎不可能跟上临床海啸般的个性化 NSCLC 治疗研究。 事实证明，美国只有 55% -75% 的 NSCLC 患者正在接受循证护理。 癌症中心及其肿瘤学提供者在量化证明所提供护理的价值方面面临着巨大压力，这加剧了这个问题。 政府和商业付款人几乎立即要求从按数量付费转变为按价值付费。 2016 年 4 月，CMMI 实施了肿瘤护理模型 (OCM)。 新的 OCM 计划是对肿瘤学家可能参与的其他基于价值的支付计划的补充，包括捆绑式护理支付计划、慢性护理管理计划、转变临床实践计划、过渡性护理管理计划、ACO/Medicare 共享储蓄计划，以及Medicare Care Choice 模型，以及其他由商业付款人迅速引入的模型。 这些支付计划正在改变肿瘤学护理，使其更加主动、协调、警惕和以患者为中心。 支付改革的核心是患者，作为医疗保健服务的最终消费者。 直到最近，患者对他们接受的护理的实际成本和质量还相对视而不见。 现在，自付费用急剧上升，患者可以即时获得大量健康信息，因为他们被迫成为受过更好教育的消费者，了解他们的治疗费用和可能的结果。 最近的一篇 JAMA Op-Ed 文章受到了广泛关注，强调提供基于价值的护理需要了解患者的价值观。 为此，所有当前基于癌症价值的模型都要求肿瘤学提供者记录他们患者的护理目标，并且治疗过程是基于证据的并且与患者目标相称。

价值的另一个重要组成部分是确保患者足够“适合”所选治疗。 体弱患者的优先事项，其护理费用最高，往往没有被注意到或得到满足。 考虑到 NSCLC 的平均诊断年龄为 70 岁，因此 NSCLC 的健康/虚弱状态问题具有高度相关性。 老年人生病时，他们更容易住院；由于癌症毒性而导致的更高的医疗保健利用率推高了医疗保健的成本。 与年轻患者相比，老年人的癌症发病率增加 11 倍，癌症死亡率增加 16 倍。 只有 25% 的 65 岁以上患者接受了化疗，这被认为是标准治疗。 那些接受化疗的人在临床试验中的代表性不足。 建议采用综合老年评估 (CGA) 对患有晚期 NSCLC 的老年患者进行分层，以确保平衡疗效和毒性的治疗剂量。

从历史上看，GA 并不常规执行，因为它们复杂且耗时，准确有效地管理 GA 的最佳工具尚未建立，许多临床医生缺乏如何将 GA 纳入老年人决策和护理的知识，以及将 GA 集成到健康信息系统平台中的可行性和使用尚未得到充分研究。 Hurria 及其同事开发了癌症特异性老年评估 (CSGA)，这是一种较短的评估，专门从七个领域（功能状态、合并症、心理状态、认知、营养状况、社会支持和药物）获取数据。 CSGA 需要将近 30 分钟才能完成，这降低了它在繁忙诊所中的实用性。

一种改良的老年评估 (mGA) 工具利用年龄、通过评估日常生活活动 (ADL) 和工具性日常生活活动 (IADL) 确定的功能状态，以及合并症状态，用于开发 Palumbo 虚弱指数 (FI) . FI 将患者分为健康、中等健康和虚弱组。 在对 867 名患有 MM 的老年人的数据进行的回顾性分析中，毒性、治疗中断和存活率与 FI 相关。 作为这项回顾性验证工作的结果，现在正在临床环境中通过从 mGA 收集信息并将数据提供给护理人员以指导治疗决策来评估健康/虚弱状态。 老年患者的毒性预测因素包括年龄、肿瘤/治疗变量、实验室和老年评估变量。 本研究中使用的 mCGA 包括使用癌症和衰老研究小组 (CARG) 的“化疗毒性计算器”评估日常生活活动 (ADL)、仪器性 ADLS (IADL)、毒性风险以及其他变量，例如年龄、跌倒次数过去六个月、听力、周围神经病变、肌酐清除率、阶段和诊断日期。

基于价值的癌症护理科学尚处于起步阶段。 质量和患者结果之间的关联在很大程度上仍然是未来的事情 - 将通过纵向研究获得信息，这些纵向研究将涉及新一代结构更好的大数据。 因此，将基于证据的治疗决策与患者目标和患者的表现/适应状态相结合是一门不完美的科学。 对于此类难题，没有比晚期 NSCLC 患者群体更好的案例了，那里的疾病往往具有侵袭性，治疗选择众多且复杂，患者往往有很高的疾病和治疗相关症状负担，令人遗憾的是，总体生存轨迹在所有癌症诊断中最短的。