Forståelse af evidensbaserede praksismønstre i avanceret NSCLC

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for omkring 25 % af alle kræftdødsfald og er langt den største årsag til kræftdød blandt både mænd og kvinder. Hvert år dør flere mennesker af lungekræft end af tyktarms-, bryst- og prostatacancer tilsammen. NSCLC forekommer hovedsageligt hos ældre voksne. Omkring to ud af tre personer diagnosticeret med lungekræft er 65 år eller ældre; gennemsnitsalderen på diagnosetidspunktet er 70 år. På trods af de mange fremskridt i løbet af de sidste par årtier relateret til kirurgi, strålebehandling og kemoterapi, er dødsraten, der kan tilskrives lungekræft, forblevet relativt uændret. De fleste patienter er diagnosticeret med fjernsygdom og har en 5-års overlevelse på kun 4%. I dag er der imidlertid fornyet optimisme om, at disse tendenser er begyndt at ændre sig, da nyere forskningsfremskridt har ført til en eksplosion i genetisk og biologisk viden om lungekræft blandt NSCLC-forskere og ekspertklinikere. Et hovedfokus for nyere lungekræftforskning har været udviklingen og den efterfølgende godkendelse af adskillige immunterapi- og molekylært målrettede midler og identifikation af relaterede biomarkører for at hjælpe med at vejlede behandlingsvalg for de individer, der har specifikke onkogene ændringer.

Forbedringer i avancerede NSCLC-resultater er blevet opnået ved opdagelsen af ​​prædiktive molekylære markører, der identificerer undergrupper af patienter, der kan drage fordel af målrettet behandling. Flere molekylære markører har vist sig at have klinisk værdi i avanceret NSCLC: EGFR-mutationer, ALK-omlejringer samt HER2, MET, B-RAF, RET og ROS1. Derudover blev klassifikationen for lungeadenokarcinom for nylig revideret og kræver nu morfologiske, immunhistokemiske og molekylære undersøgelser, herunder EGFR- og ALK-status, samt ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Det er derfor vigtigt, at korrekt biopsiteknik rummer disse afgørende tests, at de korrekte tests bestilles til specifikke patientpopulationer, og at resultaterne af testning tolkes nøjagtigt for at individualisere behandlingen af ​​patienter med målrettede midler såsom erlotinib, afatinib, crizotinib og osmertinib. Molekylær testning for NSCLC bestilles ikke rutinemæssigt på grund af utilstrækkelig viden fra det tværfaglige team (medicinske, kirurgiske og strålingsonkologer) eller manglende godtgørelse. Adskillige undersøgelser har kvantificeret denne fejl: De Souza et al (2012) viste, at der ikke blev observeret nogen test for EGFR-mutationer hos 23,5 % af de patienter, der fik erlotinib, og Pan et al (2013) viste, at EGFR-testfrekvensen kun var 2,3 % før 2010, 15,2 % i 2010 og stadig kun 32,0 % i 2011. Tilsvarende har Spicer et al (2015) påvist, at 23 % af onkologer ikke overvejer EGFR-mutationssubtyper ved behandlingsbeslutninger, og EGFR-mutationstest udføres ikke hos op til 25 % af patienterne. En undersøgelse blandt 133 amerikanske medicinske onkologer viste, at de fleste (74%) ikke er særligt fortrolige med at bruge biomarkører til at skræddersy terapi. Derudover inkluderer lungekræfttestpaneler ofte ikke næste generations sekvensering, hvilket i høj grad kan strømline processen. Biopsier er ofte for små eller for lav kvalitet til tilstrækkelig testning, hvilket nødvendiggør rebiopsi. For eksempel fandt Ost et al (2013), at kun 21 % af patienterne havde en diagnostisk evaluering i overensstemmelse med retningslinjer.

Nationale retningslinjer for molekylær testning i NSCLC er tilgængelige fra NCCN, ASCO, College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, Association for Molecular Pathology og andre. Disse retningslinjer giver evidensbaserede anbefalinger til bedre at tilpasse den nyeste kliniske forskning med patientbehandling i praksis. For eksempel bemærker NCCN, at der er en signifikant sammenhæng mellem EGFR-mutationer - især exon 19 deletion og exon 21 (L858R, L861) og exon 18 (G719X, G719) mutationer - og følsomhed over for TKI'er, og at exon 20 insertionsmutationen kan forudsige resistens over for klinisk opnåelige niveauer af TKI'er. Forekomsten af ​​EGFR-mutationer i adenokarcinomer er 10 % af vestlige og op til 50 % af asiatiske patienter, med højere EGFR-mutationsfrekvens hos ikke-rygere, kvinder og ikke-slimhindekræftformer. KRAS-mutationer er mest almindelige hos ikke-asiater, rygere og i mucinøst adenokarcinom. Derudover kan primær resistens mod TKI-terapi være forbundet med KRAS-mutation, så KRAS-gensekventering kan være nyttig til udvælgelse af patienter som kandidater til TKI-terapi. ALK-fusioner er blevet identificeret i en undergruppe af patienter med NSCLC og repræsenterer en unik undergruppe af NSCLC-patienter, for hvem ALK-hæmmere kan repræsentere en meget effektiv terapeutisk strategi.

Den nuværende behandling af avanceret NSCLC er baseret på evaluering af genetiske mutationer, der kan vejlede personaliseringen af ​​behandling med molekylært målrettede midler. Den mest almindelige genetiske variant er det gen, der koder for den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) og findes hos cirka 15 % af kaukasiske og mere end 50 % af asiatiske patienter. Patienter med EGFR-mutationer behandles normalt med tyrosinkinasehæmmere (TKI), såsom gefitinib, erlotinib eller afatinib. Tilsvarende repræsenterer en funktionsforøgelse af anaplastisk lymfomkinase (ALK) på grund af en omlejring med pighudmikrotubuli-associeret protein-lignende 4 (EML4) en forudsigelig biomarkør for effektiviteten af ​​ALK-TKI-hæmmere såsom crizotinib. Klinikere er dog muligvis ikke tilstrækkeligt informeret om nyligt godkendte og nye TKI'er.

Det er næsten umuligt for nutidens onkolog at forblive aktuel med hensyn til den kliniske tsunami af forskning for at personalisere NSCLC-behandling. Dette fremgår af det faktum, at kun 55% -75% af NSCLC-patienter i USA modtager evidensbaseret pleje. Det enorme pres, kræftcentre og deres onkologiske udbydere står over for, når de kvantificerbart viser værdien i den pleje, der leveres, forstærker dette problem. Næsten øjeblikkeligt kræver offentlige og kommercielle betalere en ændring fra at betale for kvantitet til at betale for værdi. I april 2016 implementerede CMMI Oncology Care Model (OCM). Det nye OCM-program er komplementært til andre værdibaserede betalingsinitiativer, som onkologer kan deltage i, herunder Bundled Payment for Care Initiative, Chronic Care Management Program, Transforming Clinical Practices Initiative, Transitional Care Management Program, ACO/Medicare Shared Savings Program og Medicare Care Choice Model og andre, der hurtigt introduceres af kommercielle betalere. Disse betalingsprogrammer transformerer onkologisk behandling, så den er mere proaktiv, koordineret, årvågen og patientfokuseret. I centrum for denne betalingsreform er patienten som den ultimative forbruger af sundhedsydelser. Indtil for nylig har patienter været relativt blinde over for de faktiske omkostninger og kvaliteten af ​​den pleje, de modtager. Nu stiger egne omkostninger stejlt, og patienterne har øjeblikkelig adgang til en masse sundhedsoplysninger, da de er tvunget til at blive bedre uddannede forbrugere med hensyn til omkostningerne og de sandsynlige resultater af deres behandling. Et nyligt JAMA Op-Ed stykke, der har fået stor opmærksomhed, fremhæver, at levering af værdibaseret pleje kræver en forståelse af, hvad patienten værdsætter. Til det formål kræver alle de nuværende kræftværdibaserede modeller, at onkologiske udbydere dokumenterer deres patients mål for behandlingen, og at behandlingsforløbet er evidensbaseret og står mål med patientens mål.

En anden væsentlig værdikomponent er at sikre, at en patient er "fit" nok til den valgte behandling. Prioriteterne for svage patienter, hvis pleje er den dyreste, bliver ofte ikke bemærket eller opfyldt. Spørgsmålet om fit/svaghedsstatus ved NSCLC er yderst relevant, da gennemsnitsalderen for diagnosen er 70 år. Når ældre voksne er syge, er de mere tilbøjelige til at blive indlagt; højere sundhedsudnyttelse på grund af kræfttoksicitet øger udgifterne til sundhedspleje. Ældre voksne har en 11 gange øget forekomst af kræft og en 16 gange øget forekomst af kræftdødelighed sammenlignet med yngre patienter. Kun 25 % af patienter over 65 modtog kemoterapi, hvilket antages at være standardbehandlingen. Og dem, der får kemoterapi, er underrepræsenteret i kliniske forsøg. Omfattende geriatrisk vurdering (CGA) anbefales til at stratificere ældre patienter med fremskreden NSCLC for at sikre behandlingsdosering, der balancerer effekt og toksicitet.

Historisk set udføres GA'er ikke rutinemæssigt, fordi de er komplekse og tidskrævende, de optimale værktøjer til at administrere GA nøjagtigt og effektivt er ikke blevet etableret, mange klinikere mangler viden om, hvordan man inkorporerer GA i beslutningstagning og pleje af ældre voksne, og integration af en GA i en sundhedsinformationssystemplatform er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt for gennemførlighed og brug. Hurria og kolleger udviklede Cancer Specific Geriatric Assessment (CSGA), en kortere vurdering, der specifikt fanger data fra syv domæner (funktionel status, komorbide medicinske tilstande, psykologisk tilstand, kognition, ernæringsstatus, social støtte og medicin). CSGA kræver næsten 30 minutter at gennemføre, hvilket mindsker dens anvendelighed i en travl klinik.

Et modificeret Geriatric Assessment (mGA) værktøj, der anvender alder, funktionel status som bestemt ved vurdering af daglige aktiviteter (ADL'er) og instrumentelle aktiviteter i dagliglivet (IADL'er), plus komorbiditetsstatus blev brugt til at udvikle Palumbo Frailty Index (FI) . FI kategoriserer patienter i grupper af fit, intermediate fit og skrøbelig. I en retrospektiv analyse af data hos 867 ældre voksne med MM var toksicitet, behandlingsophør og overlevelsesrater korreleret med FI. Som et resultat af dette retrospektive valideringsarbejde bliver fit/svaghedsstatus nu evalueret i de kliniske omgivelser ved at indsamle information fra en mGA og levere data til plejeudbyderen for at vejlede behandlingsbeslutninger. Prædiktorer for toksicitet hos ældre patienter inkluderer alder, tumor-/behandlingsvariabler, laboratorier og geriatriske vurderingsvariabler. Den mCGA, der bruges i denne undersøgelse, omfatter vurdering af daglige aktiviteter (ADL'er), instrumentelle ADLS (IADL'er), risiko for toksicitet ved hjælp af Cancer and Aging Research Groups (CARG) "Chemotherapy Toxicity Calculator" og yderligere variabler såsom alder, falder i de seneste seks måneder, hørelse, perifer neuropati, kreatininclearance, stadium og dato for diagnosen.

Videnskaben om værdibaseret kræftbehandling er i sin vorden. Sammenhængen af ​​kvalitet og patientresultater er stadig i vid udstrækning en ting fra fremtiden - at blive informeret af kommende longitudinelle undersøgelser, der vil involvere en ny generation af bedre strukturerede big data. At afstemme evidensbaserede behandlingsbeslutninger med patientmål og patientens præstations-/tilpasningsstatus er således en ufuldkommen videnskab. Der er ikke noget bedre tilfælde af en sådan gåde end med den fremskredne NSCLC-patientpopulation, hvor sygdommen ofte er aggressiv, behandlingsvalgene er talrige og komplicerede, patienterne ofte har høj sygdoms- og behandlingsrelateret symptombyrde, og den samlede overlevelsesbane desværre er blandt den korteste af alle kræftdiagnoser.