Zrozumienie wzorców praktyk opartych na dowodach w zaawansowanym NSCLC

Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) odpowiada za około 25% wszystkich zgonów z powodu raka i jest zdecydowanie główną przyczyną zgonów z powodu raka zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet. Każdego roku więcej ludzi umiera na raka płuc niż na raka okrężnicy, piersi i prostaty razem wziętych. NSCLC występuje głównie u osób starszych. Około dwie trzecie osób, u których zdiagnozowano raka płuc, ma 65 lat lub więcej; średni wiek w chwili rozpoznania wynosi 70 lat. Pomimo wielu postępów w ciągu ostatnich kilku dekad związanych z chirurgią, radioterapią i chemioterapią, śmiertelność związana z rakiem płuc pozostała względnie niezmieniona. U większości pacjentów rozpoznaje się chorobę odległą, a przeżywalność 5-letnia wynosi tylko 4%. Dziś jednak ponownie pojawia się optymizm, że trendy te zaczęły się zmieniać, ponieważ ostatnie postępy w badaniach doprowadziły do ​​eksplozji wiedzy genetycznej i biologicznej raka płuc wśród naukowców NSCLC i ekspertów klinicystów. Głównym celem ostatnich badań nad rakiem płuc było opracowanie i późniejsze zatwierdzenie kilku immunoterapii i środków ukierunkowanych molekularnie oraz identyfikacja powiązanych biomarkerów, aby pomóc w wyborze leczenia dla tych osób, które mają specyficzne zmiany onkogenne.

Poprawę w zaawansowanych wynikach NSCLC osiągnięto dzięki odkryciu predykcyjnych markerów molekularnych, które identyfikują podgrupy pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z leczenia celowanego. Stwierdzono, że wiele markerów molekularnych ma wartość kliniczną w zaawansowanym NSCLC: mutacje EGFR, rearanżacje ALK, a także HER2, MET, B-RAF, RET i ROS1. Ponadto klasyfikacja gruczolakoraka płuc została niedawno zmieniona i obecnie wymaga badań morfologicznych, immunohistochemicznych i molekularnych, w tym statusu EGFR i ALK, a także ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Dlatego ważne jest, aby odpowiednia technika biopsji uwzględniała te kluczowe testy, aby właściwe testy były zlecane dla określonych populacji pacjentów, a wyniki badań były dokładnie interpretowane w celu zindywidualizowania opieki nad pacjentami z celowanymi lekami, takimi jak erlotynib, afatynib, kryzotynib i ozymertynib. Badania molekularne w kierunku NSCLC nie są rutynowo zlecane ze względu na niewystarczającą wiedzę zespołu multidyscyplinarnego (lekarzy, chirurgów i radioterapeutów onkologów) lub brak refundacji. Kilka badań skwantyfikowało to niepowodzenie: De Souza i wsp. (2012) wykazali, że u 23,5% pacjentów otrzymujących erlotynib nie zaobserwowano żadnego badania mutacji EGFR, a Pan i wsp. 15,2% w 2010 roku i nadal tylko 32,0% w 2011 roku. Podobnie Spicer i wsp. (2015) wykazali, że 23% onkologów nie bierze pod uwagę podtypów mutacji EGFR przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia, a badania mutacji EGFR nie są wykonywane nawet u 25% pacjentów. Ankieta przeprowadzona wśród 133 amerykańskich onkologów wykazała, że ​​większość (74%) nie jest zaznajomiona z wykorzystaniem biomarkerów w celu dostosowania terapii. Ponadto panele testowe raka płuc często nie obejmują sekwencjonowania nowej generacji, co może znacznie usprawnić proces. Biopsje są często zbyt małe lub zbyt niskiej jakości, aby można je było odpowiednio przetestować, co wymaga ponownej biopsji. Na przykład Ost i wsp. (2013) stwierdzili, że tylko 21% pacjentów miało ocenę diagnostyczną zgodną z wytycznymi.

Krajowe wytyczne dotyczące badań molekularnych w NSCLC są dostępne w NCCN, ASCO, College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, Association for Molecular Pathology i innych. Niniejsze wytyczne zawierają oparte na dowodach zalecenia mające na celu lepsze dostosowanie najnowszych badań klinicznych do opieki nad pacjentem w praktyce. Na przykład NCCN zauważa, że ​​istnieje znaczący związek między mutacjami EGFR — zwłaszcza delecją eksonu 19 i mutacjami eksonu 21 (L858R, L861) i eksonu 18 (G719X, G719) — a wrażliwością na TKI, oraz że mutacja insercyjna eksonu 20 może przewidywać oporność na klinicznie osiągalne poziomy TKI. Częstość występowania mutacji EGFR w gruczolakorakach wynosi 10% pacjentów z Zachodu i do 50% pacjentów z Azji, z wyższą częstością mutacji EGFR u osób niepalących, kobiet i raków nieśluzowych. Mutacje KRAS występują najczęściej u osób niebędących Azjatami, palaczy iw gruczolakoraku śluzowym. Ponadto pierwotna oporność na terapię TKI może być związana z mutacją KRAS, więc sekwencjonowanie genu KRAS może być przydatne do selekcji pacjentów jako kandydatów do terapii TKI. Fuzje ALK zostały zidentyfikowane w podgrupie pacjentów z NSCLC i stanowią wyjątkową podgrupę pacjentów z NSCLC, dla których inhibitory ALK mogą stanowić bardzo skuteczną strategię terapeutyczną.

Obecne leczenie zaawansowanego NSCLC opiera się na ocenie mutacji genetycznych, które mogą kierować personalizacją leczenia środkami ukierunkowanymi molekularnie. Najczęstszym wariantem genetycznym jest gen kodujący receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), który występuje u około 15% pacjentów rasy kaukaskiej i ponad 50% pacjentów rasy azjatyckiej. Pacjenci z mutacjami EGFR są zwykle leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI), takimi jak gefitynib, erlotynib lub afatynib. Podobnie, wzmocnienie funkcji kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) w wyniku przegrupowania z białkiem podobnym do szkarłupni 4 (EML4) związanym z mikrotubulami stanowi predykcyjny biomarker skuteczności inhibitorów ALK-TKI, takich jak kryzotynib. Jednak klinicyści mogą nie być odpowiednio poinformowani o nowo zarejestrowanych i pojawiających się TKI.

Współczesny onkolog jest prawie niemożliwy, aby być na bieżąco z klinicznym tsunami badań nad personalizacją leczenia NSCLC. Świadczy o tym fakt, że tylko 55% -75% pacjentów z NSCLC w Stanach Zjednoczonych otrzymuje opiekę opartą na dowodach. Ogromna presja, z jaką borykają się ośrodki onkologiczne i ich dostawcy usług onkologicznych w ilościowym wykazywaniu wartości świadczonej opieki, potęguje ten problem. Płatnicy rządowi i komercyjni niemal natychmiast domagają się przejścia od płacenia za ilość do płacenia za wartość. W kwietniu 2016 roku CMMI wdrożyło Model Opieki Onkologicznej (OCM). Nowy program OCM jest uzupełnieniem innych inicjatyw płatniczych opartych na wartościach, w których mogą uczestniczyć onkolodzy, w tym Inicjatywy Płatności Pakietowych, Programu Zarządzania Opieką Przewlekłą, Inicjatywy Transformacji Praktyk Klinicznych, Programu Zarządzania Opieką Przejściową, Programu Wspólnego Oszczędności ACO/Medicare oraz Model Medicare Care Choice i inne, które są szybko wprowadzane przez płatników komercyjnych. Te programy płatności przekształcają opiekę onkologiczną, czyniąc ją bardziej proaktywną, skoordynowaną, czujną i skoncentrowaną na pacjencie. W centrum tej reformy płatności znajduje się pacjent, jako ostateczny konsument usług opieki zdrowotnej. Do niedawna pacjenci byli stosunkowo ślepi na rzeczywiste koszty i jakość otrzymywanej opieki. Obecnie koszty bieżące gwałtownie rosną, a pacjenci mają natychmiastowy dostęp do skarbnicy informacji zdrowotnych, ponieważ są zmuszeni stać się lepiej wykształconymi konsumentami w zakresie kosztów i prawdopodobnych wyników ich leczenia. Niedawny artykuł JAMA Op-Ed, który spotkał się z dużym zainteresowaniem, podkreśla, że ​​zapewnienie opieki opartej na wartościach wymaga zrozumienia tego, co ceni pacjent. W tym celu wszystkie obecne modele oparte na wartości raka wymagają, aby dostawcy usług onkologicznych dokumentowali cele opieki nad pacjentem oraz aby przebieg leczenia był oparty na dowodach i współmierny do celów pacjenta.

Innym istotnym składnikiem wartości jest zapewnienie, że pacjent jest wystarczająco „sprawny” do wybranego leczenia. Priorytety pacjentów słabych, których opieka jest najbardziej kosztowna, często nie są dostrzegane i realizowane. Kwestia stanu sprawności/słabości w NSCLC jest bardzo istotna, biorąc pod uwagę, że średni wiek rozpoznania wynosi 70 lat. Kiedy osoby starsze są chore, są bardziej podatne na hospitalizację; wyższe wykorzystanie opieki zdrowotnej z powodu toksyczności raka podnosi koszty opieki zdrowotnej. Starsi dorośli mają 11-krotnie większą zachorowalność na raka i 16-krotnie większą śmiertelność z powodu raka w porównaniu z młodszymi pacjentami. Tylko 25% pacjentów w wieku powyżej 65 lat otrzymało chemioterapię, która jest uważana za standard opieki. A ci, którzy otrzymują chemioterapię, są niedostatecznie reprezentowani w badaniach klinicznych. Zaleca się wszechstronną ocenę geriatryczną (CGA) w celu stratyfikacji pacjentów w podeszłym wieku z zaawansowanym NSCLC, aby zapewnić dawkowanie leczenia, które równoważy skuteczność i toksyczność.

Historycznie rzecz biorąc, GA nie są rutynowo wykonywane, ponieważ są złożone i czasochłonne, nie ustalono optymalnych narzędzi do dokładnego i skutecznego podawania GA, wielu klinicystom brakuje wiedzy na temat włączania GA do podejmowania decyzji i opieki nad starszymi dorosłymi oraz integracja GA z platformą systemu informacji zdrowotnej nie została odpowiednio zbadana pod kątem wykonalności i wykorzystania. Hurria i współpracownicy opracowali Specyficzną Ocenę Geriatryczną Nowotworu (CSGA), krótszą ocenę, która konkretnie rejestruje dane z siedmiu dziedzin (stan funkcjonalny, współistniejące choroby, stan psychiczny, funkcje poznawcze, stan odżywienia, wsparcie społeczne i leki). CSGA zajmuje prawie 30 minut, co zmniejsza jego przydatność w ruchliwej klinice.

Zmodyfikowane narzędzie oceny geriatrycznej (mGA), które wykorzystuje wiek, stan funkcjonalny określony na podstawie oceny czynności życia codziennego (ADL) i instrumentalnych czynności życia codziennego (IADL), a także stan współistniejących chorób, zostało wykorzystane do opracowania wskaźnika słabości Palumbo (FI) . FI kategoryzuje pacjentów na grupy sprawne, średnio sprawne i słabe. W retrospektywnej analizie danych 867 starszych osób dorosłych z MM toksyczność, przerwanie leczenia i wskaźniki przeżycia były skorelowane z FI. W wyniku tych retrospektywnych prac walidacyjnych stan sprawności/słabości jest obecnie oceniany w warunkach klinicznych poprzez zbieranie informacji z mGA i dostarczanie danych świadczeniodawcy w celu podjęcia decyzji dotyczących leczenia. Czynnikami predykcyjnymi toksyczności u pacjentów w podeszłym wieku są wiek, zmienne dotyczące guza/leczenia, laboratoria i zmienne oceny geriatrycznej. mCGA użyte w tym badaniu obejmuje ocenę codziennych czynności (ADL), instrumentalnych ADLS (IADL), ryzyka toksyczności przy użyciu „Kalkulatora toksyczności chemioterapii” Grupy Badawczej ds. Raka i Starzenia się (CARG) oraz dodatkowe zmienne, takie jak wiek, ostatnich sześciu miesięcy, słuch, neuropatia obwodowa, klirens kreatyniny, stadium i data rozpoznania.

Nauka o opiece onkologicznej opartej na wartościach jest w powijakach. Powiązanie jakości i wyników pacjentów jest nadal w dużej mierze kwestią przyszłości, o której poinformują przyszłe badania podłużne, które obejmą nową generację lepiej ustrukturyzowanych dużych zbiorów danych. Zatem dostosowanie decyzji terapeutycznych opartych na dowodach do celów pacjenta i sprawności/stanu sprawności pacjenta jest nauką niedoskonałą. Nie ma lepszego przypadku takiej zagadki niż populacja pacjentów z zaawansowanym NSCLC, gdzie choroba jest często agresywna, opcje leczenia są liczne i skomplikowane, pacjenci często mają duże obciążenie chorobą i objawami związanymi z leczeniem, a trajektoria całkowitego przeżycia jest niestety najkrótsza ze wszystkich diagnoz raka.