Förstå evidensbaserade övningsmönster i avancerad NSCLC

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) står för cirka 25 % av alla dödsfall i cancer och är den absolut vanligaste orsaken till cancerdöd bland både män och kvinnor. Varje år dör fler människor av lungcancer än av tjocktarms-, bröst- och prostatacancer tillsammans. NSCLC förekommer främst hos äldre vuxna. Ungefär två av tre personer som diagnostiserats med lungcancer är 65 år eller äldre; medelåldern vid diagnostillfället är 70 år. Trots de många framstegen under de senaste decennierna relaterade till kirurgi, strålbehandling och kemoterapi, har dödstalen hänförlig till lungcancer förblivit relativt oförändrad. De flesta patienter diagnostiseras med avlägsen sjukdom och har en 5-års överlevnad på endast 4%. Idag finns det dock en förnyad optimism om att dessa trender har börjat förändras eftersom nya forskningsframsteg har lett till en explosion av genetisk och biologisk kunskap för lungcancer bland NSCLC-forskare och expertkliniker. Ett stort fokus för den senaste tidens lungcancerforskning har varit utvecklingen och efterföljande godkännandet av flera immunterapi- och molekylärinriktade medel och identifieringen av relaterade biomarkörer för att vägleda val av behandling för de individer som har specifika onkogena förändringar.

Förbättringar av avancerade NSCLC-resultat har uppnåtts genom upptäckten av prediktiva molekylära markörer som identifierar undergrupper av patienter som kan dra nytta av riktad behandling. Flera molekylära markörer har visat sig ha kliniskt värde vid avancerad NSCLC: EGFR-mutationer, ALK-omläggningar, såväl som HER2, MET, B-RAF, RET och ROS1. Dessutom har klassificeringen för lungadenokarcinom nyligen reviderats och kräver nu morfologiska, immunhistokemiska och molekylära studier, inklusive EGFR- och ALK-status, samt ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Det är därför viktigt att korrekt biopsiteknik rymmer dessa avgörande tester, att de korrekta testerna beställs för specifika patientpopulationer och att testresultaten tolkas korrekt för att individualisera vården för patienter med riktade medel som erlotinib, afatinib, crizotinib och osmertinib. Molekylär testning för NSCLC beställs inte rutinmässigt på grund av otillräcklig kunskap från det multidisciplinära teamet (medicinska, kirurgiska och strålningsonkologer) eller brist på ersättning. Flera studier har kvantifierat detta misslyckande: De Souza et al (2012) visade att inga tester för EGFR-mutationer observerades hos 23,5 % av patienterna som fick erlotinib, och Pan et al (2013) visade att EGFR-testfrekvensen endast var 2,3 % före 2010, 15,2 % 2010 och fortfarande bara 32,0 % 2011. På liknande sätt visade Spicer et al (2015) att 23 % av onkologer inte tar hänsyn till EGFR-mutationssubtyper när de fattar behandlingsbeslut och EGFR-mutationstestning utförs inte hos upp till 25 % av patienterna. En undersökning av 133 amerikanska medicinska onkologer fann att de flesta (74%) inte är så bekanta med att använda biomarkörer för att skräddarsy terapi. Dessutom innehåller testpaneler för lungcancer ofta inte nästa generations sekvensering, vilket i hög grad kan effektivisera processen. Biopsier är ofta för små eller för låg kvalitet för adekvat testning, vilket kräver rebiopsi. Till exempel fann Ost et al (2013) att endast 21 % av patienterna hade en diagnostisk utvärdering i enlighet med riktlinjerna.

Nationella riktlinjer för molekylär testning vid NSCLC är tillgängliga från NCCN, ASCO, College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, Association for Molecular Pathology, och andra. Dessa riktlinjer ger evidensbaserade rekommendationer för att bättre anpassa den senaste kliniska forskningen till patientvården i praktiken. Till exempel noterar NCCN att det finns ett signifikant samband mellan EGFR-mutationer - särskilt exon 19-deletion och exon 21 (L858R, L861) och exon 18 (G719X, G719)-mutationer - och känslighet för TKIs, och att exon 20-insättningsmutationen kan förutsäga resistens mot kliniskt uppnåbara nivåer av TKI. Prevalensen av EGFR-mutationer i adenokarcinom är 10 % av västerländska och upp till 50 % av asiatiska patienter, med högre EGFR-mutationsfrekvens hos icke-rökare, kvinnor och icke-mucinösa cancerformer. KRAS-mutationer är vanligast hos icke-asiater, rökare och vid mucinöst adenokarcinom. Dessutom kan primär resistens mot TKI-terapi vara associerad med KRAS-mutation, så KRAS-gensekvensering kan vara användbar för valet av patienter som kandidater för TKI-terapi. ALK-fusioner har identifierats i en undergrupp av patienter med NSCLC och representerar en unik undergrupp av NSCLC-patienter för vilka ALK-hämmare kan representera en mycket effektiv terapeutisk strategi.

Den nuvarande behandlingen av avancerad NSCLC är baserad på utvärdering av genetiska mutationer som kan styra personaliseringen av behandling med molekylärt riktade medel. Den vanligaste genetiska varianten är genen som kodar för epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och finns hos cirka 15 % av kaukasiska och mer än 50 % av asiatiska patienter. Patienter med EGFR-mutationer behandlas vanligtvis med tyrosinkinashämmare (TKI), såsom gefitinib, erlotinib eller afatinib. På liknande sätt representerar en funktionsförstärkning av anaplastiskt lymfomkinas (ALK) på grund av en omarrangemang med det tagghudiga mikrotubuli-associerade proteinliknande 4 (EML4) en prediktiv biomarkör för effektiviteten av ALK-TKI-hämmare såsom crizotinib. Det kan dock hända att läkare inte är tillräckligt informerade om nyligen godkända och nya TKI:er.

Det är nästan omöjligt för den moderna onkologen att förbli aktuell när det gäller forskningens kliniska tsunami för att anpassa NSCLC-behandling. Detta bevisas av det faktum att endast 55% -75% av NSCLC-patienter i USA får evidensbaserad vård. Det enorma tryck som cancercentra och deras onkologiska leverantörer möter när det gäller att kvantifierbart visa värdet i den vård som tillhandahålls utgör detta problem. Nästan omedelbart kräver statliga och kommersiella betalare en förändring från att betala för kvantitet till att betala för värde. I april 2016 implementerade CMMI Oncology Care Model (OCM). Det nya OCM-programmet är ett komplement till andra värdebaserade betalningsinitiativ där onkologer kan delta, inklusive Bundle Payment for Care Initiative, Chronic Care Management Program, Transforming Clinical Practices Initiative, Transitional Care Management Program, ACO/Medicare Shared Savings Program, och Medicare Care Choice Model, och andra som snabbt introduceras av kommersiella betalare. Dessa betalningsprogram förändrar onkologisk vård så att den blir mer proaktiv, koordinerad, vaksam och patientfokuserad. I centrum för denna betalningsreform står patienten som slutkonsument av hälso- och sjukvårdstjänster. Tills nyligen har patienterna varit relativt blinda för den faktiska kostnaden och kvaliteten på den vård de får. Nu stiger de egna kostnaderna kraftigt och patienterna har omedelbar tillgång till en mängd hälsoinformation eftersom de tvingas bli bättre utbildade konsumenter angående kostnaderna och sannolika resultat av sin behandling. En nyligen publicerad JAMA Op-Ed-artikel som fått stor uppmärksamhet belyser att att leverera värdebaserad vård kräver en förståelse för vad patienten värdesätter. För detta ändamål kräver alla nuvarande cancervärderingsbaserade modeller att onkologer dokumenterar sin patients mål för vården och att behandlingsförloppet är evidensbaserat och står i proportion till patientens mål.

En annan viktig del av värde är att säkerställa att en patient är tillräckligt "passad" för den valda behandlingen. Prioriteringarna för skröpliga patienter, vars vård är den mest kostsamma, uppmärksammas eller uppfylls ofta inte. Frågan om passform/bräcklighet vid NSCLC är mycket relevant, med tanke på att medelåldern för diagnos är 70. När äldre vuxna är sjuka är de mer benägna att läggas in på sjukhus; högre sjukvårdsanvändning på grund av cancertoxicitet driver upp kostnaden för sjukvård. Äldre vuxna har en 11-faldigt ökad incidens av cancer och en 16-faldig ökad incidens av cancerdödlighet jämfört med yngre patienter. Endast 25 % av patienterna över 65 fick kemoterapi, vilket ansågs vara standardvården. Och de som får kemoterapi är underrepresenterade i kliniska prövningar. Omfattande geriatrisk bedömning (CGA) rekommenderas för att stratifiera äldre patienter med avancerad NSCLC för att säkerställa behandlingsdosering som balanserar effekt och toxicitet.

Historiskt utförs inte GA rutinmässigt eftersom de är komplexa och tidskrävande, de optimala verktygen för att administrera GA exakt och effektivt har inte fastställts, många kliniker saknar kunskap om hur man införlivar GA i beslutsfattande och vård av äldre vuxna, och integrering av en GA i en hälsoinformationssystemplattform har inte studerats tillräckligt med avseende på genomförbarhet och användning. Hurria och kollegor utvecklade Cancer Specific Geriatric Assessment (CSGA), en kortare bedömning som specifikt fångar data från sju domäner (funktionell status, komorbida medicinska tillstånd, psykologiskt tillstånd, kognition, näringsstatus, socialt stöd och mediciner). CSGA kräver nästan 30 minuter att slutföra vilket minskar dess användbarhet i en hektisk klinik.

Ett modifierat verktyg för geriatrisk bedömning (mGA) som använder ålder, funktionell status bestämt genom bedömning av dagliga aktiviteter (ADL) och instrumentella aktiviteter i det dagliga livet (IADL), plus komorbiditetsstatus användes för att utveckla Palumbo Frailty Index (FI) . FI kategoriserar patienter i grupper av vältränad, medelpassform och svag. I en retrospektiv analys av data från 867 äldre vuxna med MM, korrelerades toxicitet, behandlingsavbrott och överlevnadsfrekvens med FI. Som ett resultat av detta retrospektiva valideringsarbete utvärderas nu passform/bräcklighetsstatus i den kliniska miljön genom att samla in information från en mGA och tillhandahålla data till vårdgivaren för att vägleda behandlingsbeslut. Prediktorer för toxicitet hos äldre patienter inkluderar ålder, tumör-/behandlingsvariabler, laborationer och geriatriska bedömningsvariabler. Den mCGA som används i denna studie inkluderar bedömning av aktiviteter i det dagliga livet (ADL), instrumentell ADLS (IADL), risk för toxicitet med Cancer and Aging Research Groups (CARG) "Chemotherapy Toxicity Calculator" och ytterligare variabler som ålder, faller i de senaste sex månaderna, hörsel, perifer neuropati, kreatininclearance, stadium och datum för diagnos.

Vetenskapen om värdebaserad cancervård är i sin linda. Sambandet mellan kvalitet och patientresultat är fortfarande till stor del en del av framtiden - att bli informerad av kommande longitudinella studier som kommer att involvera en ny generation av bättre strukturerad big data. Att anpassa evidensbaserade behandlingsbeslut med patientens mål och patientens prestations-/passformstatus är således en ofullkomlig vetenskap. Det finns inget bättre fall av en sådan gåta än med den avancerade NSCLC-patientpopulationen, där sjukdomen ofta är aggressiv, behandlingsvalen är många och komplicerade, patienterna ofta har hög sjukdoms- och behandlingsrelaterad symtombörda, och den totala överlevnadsbanan är tyvärr bland den kortaste av alla cancerdiagnoser.