Pochopení vzorů praxe založených na důkazech v pokročilém NSCLC

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) představuje asi 25 % všech úmrtí na rakovinu a je zdaleka hlavní příčinou úmrtí na rakovinu u mužů i žen. Každý rok zemře na rakovinu plic více lidí než na rakovinu tlustého střeva, prsu a prostaty dohromady. NSCLC se vyskytuje hlavně u starších dospělých. Přibližně dvěma ze tří lidí s diagnózou rakoviny plic je 65 let nebo více; průměrný věk v době diagnózy je 70 let. Navzdory mnoha pokrokům v posledních několika desetiletích souvisejících s chirurgií, radiační terapií a chemoterapií zůstala úmrtnost na rakovinu plic relativně nezměněna. Většina pacientů je diagnostikována se vzdáleným onemocněním a má 5leté přežití pouze 4 %. Dnes však panuje obnovený optimismus, že se tyto trendy začaly měnit, protože nedávné pokroky ve výzkumu vedly k explozi v genetických a biologických znalostech rakoviny plic mezi vědci a odbornými kliniky NSCLC. Hlavním zaměřením nedávného výzkumu rakoviny plic byl vývoj a následné schválení několika imunoterapeutických a molekulárně cílených látek a identifikace souvisejících biomarkerů, které pomohou při výběru léčby pro ty jedince, kteří mají specifické onkogenní změny.

Zlepšení výsledků pokročilých NSCLC bylo dosaženo objevem prediktivních molekulárních markerů, které identifikují podskupiny pacientů, které mohou mít prospěch z cílené léčby. Bylo zjištěno, že klinickou hodnotu u pokročilého NSCLC má mnoho molekulárních markerů: mutace EGFR, přeuspořádání ALK, stejně jako HER2, MET, B-RAF, RET a ROS1. Klasifikace plicního adenokarcinomu byla navíc nedávno revidována a nyní vyžaduje morfologické, imunohistochemické a molekulární studie, včetně stavu EGFR a ALK, a také ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Je proto důležité, aby správná technika biopsie vyhovovala těmto zásadním testům, aby byly správné testy objednány pro konkrétní populace pacientů a aby výsledky testování byly přesně interpretovány za účelem individualizace péče o pacienty s cílenými látkami, jako jsou erlotinib, afatinib, krizotinib a osimertinib. Molekulární vyšetření na NSCLC není rutinně nařizováno z důvodu nedostatečných znalostí multidisciplinárního týmu (lékařských, chirurgických a radiačních onkologů) nebo nedostatečné úhrady. Několik studií toto selhání kvantifikovalo: De Souza et al (2012) prokázali, že u 23,5 % pacientů, kterým byl podáván erlotinib, nebylo pozorováno žádné testování na mutace EGFR, a Pan et al (2013) prokázali, že před rokem 2010 byla míra testování EGFR pouze 2,3 %. 15,2 % v roce 2010 a stále jen 32,0 % v roce 2011. Podobně Spicer et al (2015) prokázali, že 23 % onkologů nebere v úvahu podtypy mutace EGFR při rozhodování o léčbě a testování mutace EGFR se neprovádí až u 25 % pacientů. Průzkum mezi 133 americkými lékařskými onkology ukázal, že většina (74 %) není příliš obeznámena s používáním biomarkerů k přizpůsobení terapie. Panely pro testování rakoviny plic navíc často neobsahují sekvenování nové generace, což může proces značně zefektivnit. Biopsie jsou často příliš malé nebo příliš nízké kvality pro adekvátní testování, což vyžaduje rebiopsii. Například Ost et al (2013) zjistili, že pouze 21 % pacientů mělo diagnostické hodnocení v souladu s pokyny.

Národní směrnice pro molekulární testování u NSCLC jsou k dispozici od NCCN, ASCO, College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, Association for Molecular Pathology a dalších. Tyto pokyny poskytují doporučení založená na důkazech, aby bylo možné lépe sladit nejnovější klinický výzkum s péčí o pacienty v praxi. Například NCCN poznamenává, že existuje významná souvislost mezi mutacemi EGFR – zejména delecí exonu 19 a mutacemi exonu 21 (L858R, L861) a exonu 18 (G719X, G719) – a citlivostí na TKI a že mutace inzerce exonu 20 může předpovídat rezistenci ke klinicky dosažitelným hladinám TKI. Prevalence mutací EGFR u adenokarcinomů je 10 % západních a až 50 % asijských pacientů, s vyšší frekvencí mutací EGFR u nekuřáků, žen a nemucinózních nádorů. Mutace KRAS jsou nejčastější u neasijců, kuřáků a u mucinózního adenokarcinomu. Primární rezistence na terapii TKI může být navíc spojena s mutací KRAS, takže sekvenování genu KRAS by mohlo být užitečné pro výběr pacientů jako kandidátů na terapii TKI. Fúze ALK byly identifikovány u podskupiny pacientů s NSCLC a představují jedinečnou podskupinu pacientů s NSCLC, pro které mohou inhibitory ALK představovat velmi účinnou terapeutickou strategii.

Současná léčba pokročilého NSCLC je založena na hodnocení genetických mutací, které mohou vést k personalizaci léčby pomocí molekulárně cílených látek. Nejběžnější genetickou variantou je gen, který kóduje receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a nachází se u přibližně 15 % bělošských a více než 50 % asijských pacientů. Pacienti s mutacemi EGFR jsou obvykle léčeni inhibitory tyrosinkinázy (TKI), jako je gefitinib, erlotinib nebo afatinib. Podobně zisk funkce kinázy anaplastického lymfomu (ALK) v důsledku přeskupení s proteinem podobným 4 (EML4) asociovaným s mikrotubuly ostnokožců představuje prediktivní biomarker účinnosti inhibitorů ALK-TKI, jako je krizotinib. Kliničtí lékaři však nemusí být dostatečně informováni o nově schválených a nově vznikajících TKI.

Pro moderního onkologa je téměř nemožné zůstat aktuální, pokud jde o klinické tsunami výzkumu zaměřeného na personalizaci léčby NSCLC. Důkazem toho je skutečnost, že pouze 55 % -75 % pacientů s NSCLC ve Spojených státech dostává péči založenou na důkazech. Tento problém komplikuje obrovský tlak, kterému čelí onkologická centra a jejich poskytovatelé onkologie při kvantifikovatelném prokázání hodnoty poskytované péče. Téměř okamžitě vládní a komerční plátci požadují změnu z platby za množství na platbu za hodnotu. V dubnu 2016 zavedla CMMI model onkologické péče (OCM). Nový program OCM doplňuje další iniciativy plateb na základě hodnoty, kterých se mohou onkologové účastnit, včetně iniciativy Bundled Payment for Care Initiative, Chronic Care Management Program, Transforming Clinical Practices Initiative, Transitional Care Management Program, ACO/Medicare Shared Savings Program a Model Medicare Care Choice a další rychle zaváděné komerčními plátci. Tyto platební programy transformují onkologickou péči tak, aby byla aktivnější, koordinovanější, ostražitější a zaměřená na pacienta. V centru této reformy plateb je pacient jako konečný spotřebitel služeb zdravotní péče. Až donedávna byli pacienti relativně slepí vůči skutečným nákladům a kvalitě péče, kterou dostávají. Hotové náklady nyní strmě rostou a pacienti mají okamžitý přístup ke spoustě zdravotních informací, protože jsou nuceni stát se lépe vzdělanými spotřebiteli ohledně nákladů a pravděpodobných výsledků jejich léčby. Nedávný článek JAMA Op-Ed, kterému je věnována značná pozornost, zdůrazňuje, že poskytování péče založené na hodnotách vyžaduje pochopení toho, čeho si pacient cení. Za tímto účelem všechny současné modely založené na hodnocení rakoviny vyžadují, aby poskytovatelé onkologie zdokumentovali cíle péče o svého pacienta a aby léčebný postup byl založen na důkazech a byl přiměřený cílům pacienta.

Další významnou složkou hodnoty je zajištění toho, aby byl pacient dostatečně „fit“ pro zvolenou léčbu. Priority křehkých pacientů, jejichž péče je nejnákladnější, nejsou často povšimnuty ani splněny. Otázka stavu způsobilosti/křehkosti u NSCLC je vysoce relevantní, vzhledem k tomu, že průměrný věk diagnózy je 70 let. Když jsou starší dospělí nemocní, jsou náchylnější k hospitalizaci; vyšší využití zdravotní péče kvůli toxicitě rakoviny zvyšuje náklady na zdravotní péči. Starší dospělí mají 11krát zvýšený výskyt rakoviny a 16krát vyšší výskyt úmrtí na rakovinu ve srovnání s mladšími pacienty. Pouze 25 % pacientů starších 65 let dostávalo chemoterapii, což je považováno za standard péče. A ti, kteří dostávají chemoterapii, jsou v klinických studiích nedostatečně zastoupeni. Komplexní geriatrické hodnocení (CGA) se doporučuje ke stratifikaci starších pacientů s pokročilým NSCLC, aby bylo zajištěno dávkování léčby, které vyvažuje účinnost a toxicitu.

Historicky se GA běžně neprovádějí, protože jsou složité a časově náročné, nebyly stanoveny optimální nástroje pro přesné a efektivní podávání GA, mnoho lékařů postrádá znalosti o tom, jak začlenit GA do rozhodování a péče o starší dospělé, a integrace GA do platformy zdravotnického informačního systému nebyla dostatečně prozkoumána z hlediska proveditelnosti a použití. Hurria a kolegové vyvinuli Cancer Specific Geriatric Assessment (CSGA), kratší hodnocení, které konkrétně zachycuje data ze sedmi domén (funkční stav, komorbidní zdravotní stavy, psychický stav, kognice, nutriční stav, sociální podpora a léky). Dokončení CSGA vyžaduje téměř 30 minut, což snižuje jeho užitečnost na rušné klinice.

K vývoji Palumbova indexu křehkosti (FI) byl použit modifikovaný nástroj geriatrického hodnocení (mGA), který využívá věk, funkční stav určený hodnocením aktivit každodenního života (ADL) a instrumentálních aktivit každodenního života (IADL) plus stav komorbidity. . FI kategorizuje pacienty do skupin fit, středně fit a křehký. V retrospektivní analýze dat u 867 starších dospělých s MM byly toxicita, přerušení léčby a míra přežití korelována s FI. V důsledku této retrospektivní validační práce je nyní stav způsobilosti/křehkosti hodnocen v klinickém prostředí shromažďováním informací z mGA a poskytováním údajů poskytovateli péče, aby se mohl řídit rozhodnutími o léčbě. Prediktory toxicity u starších pacientů zahrnují věk, proměnné tumoru/léčby, laboratorní a geriatrické proměnné hodnocení. mCGA použitá v této studii zahrnuje hodnocení aktivit každodenního života (ADL), instrumentální ADLS (IADL), rizika toxicity pomocí „Cancer and Aging Research Group“ (CARG) „Chemotherapy Toxicity Calculator“ a další proměnné, jako je věk, poklesy v posledních šest měsíců, sluch, periferní neuropatie, clearance kreatininu, stadium a datum diagnózy.

Věda o onkologické péči založené na hodnotách je v plenkách. Spojení kvality a výsledků pacientů je stále z velké části věcí budoucnosti – bude je třeba informovat budoucími longitudinálními studiemi, které budou zahrnovat novou generaci lépe strukturovaných velkých dat. Sladění rozhodnutí o léčbě na základě důkazů s cíli pacienta a pacientovým výkonem/stavem způsobilosti je tedy nedokonalá věda. Neexistuje lepší případ takového rébusu než u populace pacientů s pokročilým NSCLC, kde je onemocnění často agresivní, možnosti léčby jsou četné a komplikované, pacienti mají často vysokou zátěž nemocí a symptomy souvisejícími s léčbou a celková trajektorie přežití je bohužel mezi nejkratší ze všech diagnóz rakoviny.