Понимание моделей практики, основанных на доказательствах, при распространенном немелкоклеточном раке легкого

На немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) приходится около 25% всех смертей от рака, и на сегодняшний день он является ведущей причиной смерти от рака как среди мужчин, так и среди женщин. Каждый год от рака легких умирает больше людей, чем от рака толстой кишки, молочной железы и простаты вместе взятых. НМРЛ в основном встречается у пожилых людей. Около двух из трех человек, у которых диагностирован рак легких, старше 65 лет; средний возраст на момент постановки диагноза — 70 лет. Несмотря на многочисленные достижения за последние несколько десятилетий, связанные с хирургией, лучевой терапией и химиотерапией, показатели смертности от рака легких остались относительно неизменными. У большинства пациентов диагностируется отдаленное заболевание, и 5-летняя выживаемость составляет всего 4%. Сегодня, однако, возобновился оптимизм в отношении того, что эти тенденции начали меняться, поскольку недавние достижения в исследованиях привели к взрыву генетических и биологических знаний о раке легкого среди ученых и опытных клиницистов. Основное внимание в недавних исследованиях рака легких было уделено разработке и последующему одобрению нескольких иммунотерапевтических и молекулярно-направленных агентов, а также выявлению связанных биомаркеров, которые помогут в выборе лечения для тех людей, у которых есть специфические онкогенные изменения.

Улучшение исходов прогрессирующего НМРЛ было достигнуто за счет открытия прогностических молекулярных маркеров, которые идентифицируют подгруппы пациентов, которые могут получить пользу от таргетного лечения. Было обнаружено, что несколько молекулярных маркеров имеют клиническое значение при распространенном НМРЛ: мутации EGFR, перестройки ALK, а также HER2, MET, B-RAF, RET и ROS1. Кроме того, классификация аденокарциномы легкого была недавно пересмотрена и теперь требует морфологических, иммуногистохимических и молекулярных исследований, включая статус EGFR и ALK, а также ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Таким образом, важно, чтобы надлежащая техника биопсии соответствовала этим важнейшим тестам, чтобы были назначены правильные тесты для конкретных групп пациентов и чтобы результаты тестирования были точно интерпретированы для индивидуализации лечения пациентов с таргетными агентами, такими как эрлотиниб, афатиниб, кризотиниб и осимертиниб. Молекулярное тестирование на НМРЛ не назначается в обычном порядке из-за недостаточных знаний междисциплинарной группы (медицинские, хирургические и радиационные онкологи) или отсутствия возмещения расходов. Несколько исследований количественно оценили эту неудачу: De Souza et al (2012) показали, что у 23,5% пациентов, получавших эрлотиниб, не наблюдалось тестирования на мутации EGFR, а Pan et al (2013) продемонстрировали, что частота тестирования EGFR составляла всего 2,3% до 2010 г. 15,2% в 2010 году и всего 32,0% в 2011 году. Точно так же Spicer et al (2015) продемонстрировали, что 23% онкологов не учитывают подтипы мутаций EGFR при принятии решений о лечении, а тестирование мутаций EGFR не проводится у 25% пациентов. Опрос 133 медицинских онкологов США показал, что большинство из них (74%) не очень хорошо знакомы с использованием биомаркеров для индивидуальной терапии. Кроме того, тест-панели рака легких часто не включают в себя секвенирование нового поколения, что может значительно упростить процесс. Биопсии часто слишком малы или слишком низкого качества для адекватного тестирования, что требует повторной биопсии. Например, Ost et al (2013) обнаружили, что только у 21% пациентов диагностическая оценка соответствовала рекомендациям.

Национальные руководства по молекулярному тестированию при НМРЛ доступны в NCCN, ASCO, Колледже американских патологоанатомов, Международной ассоциации по изучению рака легких, Ассоциации молекулярной патологии и других организациях. В этих руководствах содержатся основанные на фактических данных рекомендации для лучшего согласования последних клинических исследований с практическим уходом за пациентами. Например, NCCN отмечает, что существует значительная связь между мутациями EGFR, особенно делецией экзона 19 и мутациями экзона 21 (L858R, L861) и экзона 18 (G719X, G719), и чувствительностью к ИТК, и что мутация вставки экзона 20 может предсказать резистентность к клинически достижимым уровням TKI. Распространенность мутаций EGFR при аденокарциномах составляет 10% у западных и до 50% у азиатских пациентов, с более высокой частотой мутаций EGFR у некурящих, женщин и немуцинозных раков. Мутации KRAS чаще всего встречаются у неазиатов, курильщиков и при муцинозной аденокарциноме. Кроме того, первичная резистентность к терапии ИТК может быть связана с мутацией KRAS, поэтому секвенирование гена KRAS может быть полезным для отбора пациентов в качестве кандидатов на терапию ИТК. Слияния ALK были идентифицированы в подгруппе пациентов с НМРЛ и представляют собой уникальную подгруппу пациентов с НМРЛ, для которых ингибиторы ALK могут представлять собой очень эффективную терапевтическую стратегию.

Текущее лечение распространенного НМРЛ основано на оценке генетических мутаций, которые могут помочь в персонализации лечения с помощью молекулярно-направленных агентов. Наиболее распространенным генетическим вариантом является ген, кодирующий рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который обнаруживается примерно у 15% пациентов европеоидной расы и более чем у 50% пациентов азиатского происхождения. Пациентов с мутациями EGFR обычно лечат ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), такими как гефитиниб, эрлотиниб или афатиниб. Точно так же усиление функции киназы анапластической лимфомы (ALK) из-за перегруппировки с белком, подобным 4, ассоциированному с микротрубочками иглокожих (EML4), представляет собой прогностический биомаркер эффективности ингибиторов ALK-TKI, таких как кризотиниб. Однако клиницисты могут быть недостаточно информированы о недавно одобренных и появляющихся ИТК.

Для современного онколога почти невозможно оставаться в курсе клинического цунами исследований, чтобы персонализировать лечение НМРЛ. Об этом свидетельствует тот факт, что только 55%-75% пациентов с НМРЛ в Соединенных Штатах получают доказательную помощь. Эта проблема усугубляется огромным давлением, с которым сталкиваются онкологические центры и их поставщики онкологических услуг, чтобы количественно продемонстрировать ценность оказываемой помощи. Почти мгновенно правительство и коммерческие плательщики требуют перейти от оплаты за количество к оплате за стоимость. В апреле 2016 года CMMI внедрила модель онкологической помощи (OCM). Новая программа OCM дополняет другие инициативы по оплате на основе стоимости, в которых могут участвовать онкологи, включая Инициативу по объединенной оплате за лечение, Программу лечения хронических заболеваний, Инициативу по преобразованию клинической практики, Программу управления переходным уходом, Программу общих сбережений ACO/Medicare и Модель Medicare Care Choice и другие быстро внедряются коммерческими плательщиками. Эти программы оплаты трансформируют онкологическую помощь, делая ее более активной, скоординированной, бдительной и ориентированной на пациента. В центре этой платежной реформы находится пациент как конечный потребитель медицинских услуг. До недавнего времени пациенты были относительно слепы к фактической стоимости и качеству получаемой ими помощи. Теперь расходы из собственного кармана резко растут, и пациенты имеют мгновенный доступ к огромному количеству медицинской информации, поскольку они вынуждены становиться более информированными потребителями в отношении затрат и вероятных результатов их лечения. В недавней статье JAMA Op-Ed, получившей значительное внимание, подчеркивается, что оказание помощи, основанной на ценности, требует понимания того, что ценит пациент. С этой целью все современные модели, основанные на ценности рака, требуют, чтобы поставщики онкологических услуг документировали цели лечения своих пациентов и чтобы курс лечения был основан на фактических данных и соответствовал целям пациента.

Еще одним важным компонентом ценности является уверенность в том, что пациент достаточно «пригоден» для выбранного лечения. Приоритеты слабых пациентов, лечение которых обходится дороже всего, часто не замечаются и не выполняются. Вопрос о состоянии пригодности/слабости при НМРЛ весьма актуален, учитывая, что средний возраст постановки диагноза составляет 70 лет. Когда пожилые люди болеют, они более склонны к госпитализации; более широкое использование медицинских услуг из-за токсичности рака увеличивает стоимость медицинской помощи. Пожилые люди имеют 11-кратное увеличение заболеваемости раком и 16-кратное увеличение смертности от рака по сравнению с более молодыми пациентами. Только 25% пациентов старше 65 лет получали химиотерапию, которая считалась стандартом лечения. А те, кто получает химиотерапию, недостаточно представлены в клинических испытаниях. Комплексная гериатрическая оценка (CGA) рекомендуется для стратификации пожилых пациентов с распространенным НМРЛ, чтобы обеспечить дозировку лечения, которая уравновешивает эффективность и токсичность.

Исторически ГА не проводились рутинно, потому что они сложны и требуют много времени, оптимальные инструменты для точного и эффективного проведения ГА не были созданы, многим клиницистам не хватает знаний о том, как включить ГА в процесс принятия решений и уход за пожилыми людьми, и интеграция GA в платформу информационной системы здравоохранения не была должным образом изучена на предмет осуществимости и использования. Хурриа и его коллеги разработали специальную гериатрическую оценку рака (CSGA), более короткую оценку, которая конкретно собирает данные из семи областей (функциональное состояние, сопутствующие заболевания, психологическое состояние, когнитивные функции, статус питания, социальная поддержка и лекарства). Для завершения CSGA требуется около 30 минут, что снижает его полезность в оживленной клинике.

Модифицированный инструмент гериатрической оценки (mGA), который использует возраст, функциональное состояние, определяемое оценкой повседневной активности (ADL) и инструментальной активности повседневной жизни (IADL), а также статус сопутствующей патологии, был использован для разработки индекса хрупкости Палумбо (FI). . FI разделяет пациентов на группы с хорошей физической подготовкой, средней физической подготовкой и слабым здоровьем. В ретроспективном анализе данных 867 пожилых людей с ММ токсичность, прекращение лечения и показатели выживаемости коррелировали с FI. В результате этой ретроспективной проверочной работы в настоящее время оценивается состояние пригодности/слабости в клинических условиях путем сбора информации с mGA и предоставления данных поставщику медицинских услуг для принятия решений о лечении. Предикторы токсичности у пожилых пациентов включают возраст, переменные опухоли/лечения, лабораторные и гериатрические переменные оценки. mCGA, используемый в этом исследовании, включает оценку повседневной активности (ADL), инструментальные ADLS (IADL), риск токсичности с использованием «Калькулятора токсичности химиотерапии» Исследовательской группы по раку и старению (CARG) и дополнительные переменные, такие как возраст, падение в последние шесть месяцев, слух, периферическая невропатия, клиренс креатинина, стадия и дата постановки диагноза.

Наука о лечении рака, основанном на ценностях, находится в зачаточном состоянии. Связь качества и результатов лечения пациентов по-прежнему в значительной степени является делом будущего, поскольку в будущих лонгитюдных исследованиях будет задействовано новое поколение лучше структурированных больших данных. Таким образом, согласование основанных на фактических данных решений о лечении с целями пациента и его работоспособностью/статусом пригодности является несовершенной наукой. Нет лучшего случая такой загадки, чем популяция пациентов с запущенным НМРЛ, где болезнь часто бывает агрессивной, варианты лечения многочисленны и сложны, пациенты часто имеют большое количество симптомов, связанных с заболеванием и лечением, а общая траектория выживания, к сожалению, находится на одном уровне. самый короткий из всех диагнозов рака.