Comprendre les modèles de pratique fondés sur des preuves dans le NSCLC avancé

Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente environ 25 % de tous les décès par cancer et est de loin la principale cause de décès par cancer chez les hommes et les femmes. Chaque année, plus de personnes meurent du cancer du poumon que des cancers du côlon, du sein et de la prostate réunis. Le NSCLC survient principalement chez les personnes âgées. Environ deux personnes sur trois diagnostiquées avec un cancer du poumon ont 65 ans ou plus; l'âge moyen au moment du diagnostic est de 70 ans. Malgré les nombreux progrès réalisés au cours des dernières décennies en matière de chirurgie, de radiothérapie et de chimiothérapie, les taux de mortalité attribuables au cancer du poumon sont demeurés relativement inchangés. La plupart des patients sont diagnostiqués avec une maladie à distance et ont une survie à 5 ans de seulement 4 %. Aujourd'hui, cependant, il y a un optimisme renouvelé que ces tendances ont commencé à changer alors que les progrès récents de la recherche ont conduit à une explosion des connaissances génétiques et biologiques sur le cancer du poumon parmi les scientifiques et les cliniciens experts du NSCLC. L'un des principaux objectifs de la recherche récente sur le cancer du poumon a été le développement et l'approbation ultérieure de plusieurs immunothérapies et agents moléculaires ciblés et l'identification de biomarqueurs associés pour aider à guider le choix du traitement pour les personnes qui présentent des altérations oncogènes spécifiques.

Des améliorations dans les résultats du NSCLC avancé ont été obtenues grâce à la découverte de marqueurs moléculaires prédictifs qui identifient les sous-groupes de patients susceptibles de bénéficier d'un traitement ciblé. Plusieurs marqueurs moléculaires se sont avérés avoir une valeur clinique dans le NSCLC avancé : mutations de l'EGFR, réarrangements ALK, ainsi que HER2, MET, B-RAF, RET et ROS1. De plus, la classification des adénocarcinomes pulmonaires a été récemment révisée et nécessite désormais des études morphologiques, immunohistochimiques et moléculaires, y compris le statut EGFR et ALK, ainsi que ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Il est donc important que la technique de biopsie appropriée s'adapte à ces tests cruciaux, que les tests corrects soient commandés pour des populations de patients spécifiques et que les résultats des tests soient interprétés avec précision pour individualiser les soins pour les patients avec des agents ciblés tels que l'erlotinib, l'afatinib, le crizotinib et osimertinib. Les tests moléculaires pour le NSCLC ne sont pas prescrits systématiquement en raison d'une connaissance insuffisante de l'équipe multidisciplinaire (médicaux, chirurgicaux et radio-oncologues) ou d'un manque de remboursement. Plusieurs études ont quantifié cet échec : De Souza et al (2012) ont montré qu'aucun dépistage des mutations de l'EGFR n'était observé chez 23,5 % des patients ayant reçu de l'erlotinib, et Pan et al (2013) ont démontré que les taux de dépistage de l'EGFR n'étaient que de 2,3 % avant 2010, 15,2 % en 2010, et toujours seulement 32,0 % en 2011. De même, Spicer et al (2015) ont démontré que 23 % des oncologues ne tiennent pas compte des sous-types de mutation de l'EGFR dans la prise de décisions thérapeutiques et que le test de mutation de l'EGFR n'est pas effectué chez jusqu'à 25 % des patients. Une enquête auprès de 133 oncologues médicaux américains a révélé que la plupart (74 %) ne sont pas très familiers avec l'utilisation de biomarqueurs pour adapter le traitement. De plus, les panels de test du cancer du poumon n'incluent souvent pas le séquençage de nouvelle génération, ce qui peut grandement rationaliser le processus. Les biopsies sont souvent trop petites ou de trop mauvaise qualité pour des tests adéquats, nécessitant une nouvelle biopsie. Par exemple, Ost et al (2013) ont constaté que seulement 21 % des patients avaient une évaluation diagnostique conforme aux lignes directrices.

Des directives nationales sur les tests moléculaires dans le NSCLC sont disponibles auprès du NCCN, de l'ASCO, du College of American Pathologists, de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon, de l'Association pour la pathologie moléculaire et d'autres. Ces lignes directrices formulent des recommandations fondées sur des données probantes pour mieux aligner les dernières recherches cliniques sur les soins aux patients dans la pratique. Par exemple, le NCCN note qu'il existe une association significative entre les mutations de l'EGFR - en particulier la délétion de l'exon 19 et les mutations de l'exon 21 (L858R, L861) et de l'exon 18 (G719X, G719) - et la sensibilité aux ITK, et que la mutation d'insertion de l'exon 20 peut prédire la résistance à des niveaux cliniquement réalisables d'ITK. La prévalence des mutations de l'EGFR dans les adénocarcinomes est de 10 % des patients occidentaux et jusqu'à 50 % des patients asiatiques, avec une fréquence de mutation de l'EGFR plus élevée chez les non-fumeurs, les femmes et les cancers non mucineux. Les mutations de KRAS sont plus fréquentes chez les non-Asiatiques, les fumeurs et les adénocarcinomes mucineux. De plus, la résistance primaire au traitement par TKI peut être associée à une mutation de KRAS, de sorte que le séquençage du gène KRAS pourrait être utile pour la sélection de patients comme candidats au traitement par TKI. Les fusions ALK ont été identifiées dans un sous-ensemble de patients atteints de NSCLC et représentent un sous-ensemble unique de patients NSCLC pour lesquels les inhibiteurs d'ALK peuvent représenter une stratégie thérapeutique très efficace.

Le traitement actuel du NSCLC avancé est basé sur l'évaluation des mutations génétiques qui peuvent guider la personnalisation du traitement avec des agents moléculairement ciblés. La variante génétique la plus courante est le gène qui code pour le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et se trouve chez environ 15 % des patients caucasiens et plus de 50 % des patients asiatiques. Les patients porteurs de mutations de l'EGFR sont généralement traités avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), tels que le géfitinib, l'erlotinib ou l'afatinib. De même, un gain de fonction de l'anaplastic lymphoma kinase (ALK) dû à un réarrangement avec l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) représente un biomarqueur prédictif de l'efficacité des inhibiteurs d'ALK-TKI tels que le crizotinib. Cependant, les cliniciens peuvent ne pas être suffisamment informés sur les ITK nouvellement approuvés et émergents.

Il est presque impossible pour l'oncologue moderne de se tenir au courant du tsunami clinique de la recherche pour personnaliser le traitement du NSCLC. Ceci est démontré par le fait que seulement 55% à 75% des patients NSCLC aux États-Unis reçoivent des soins fondés sur des preuves. Les énormes pressions auxquelles sont confrontés les centres de cancérologie et leurs fournisseurs d'oncologie pour démontrer de manière quantifiable la valeur des soins prodigués aggravent ce problème. Presque instantanément, les payeurs gouvernementaux et commerciaux exigent de passer du paiement à la quantité au paiement à la valeur. En avril 2016, le CMMI a mis en place le modèle de soins en oncologie (OCM). Le nouveau programme OCM est complémentaire à d'autres initiatives de paiement basées sur la valeur auxquelles les oncologues peuvent participer, notamment l'initiative de paiement groupé pour les soins, le programme de gestion des soins chroniques, l'initiative de transformation des pratiques cliniques, le programme de gestion des soins de transition, le programme d'épargne partagée ACO/Medicare et Medicare Care Choice Model, et d'autres sont rapidement introduits par les payeurs commerciaux. Ces programmes de paiement transforment les soins en oncologie afin qu'ils soient plus proactifs, coordonnés, vigilants et centrés sur le patient. Au centre de cette réforme du paiement se trouve le patient, en tant que consommateur final des services de soins de santé. Jusqu'à récemment, les patients étaient relativement aveugles au coût réel et à la qualité des soins qu'ils reçoivent. Aujourd'hui, les dépenses personnelles augmentent fortement et les patients ont un accès instantané à une mine d'informations sur la santé, car ils sont obligés de devenir des consommateurs mieux informés sur les coûts et les résultats probables de leur traitement. Un article récent du JAMA Op-Ed qui a reçu une attention particulière souligne que la prestation de soins basés sur la valeur nécessite une compréhension de ce que le patient apprécie. À cette fin, tous les modèles actuels fondés sur la valeur du cancer exigent que les fournisseurs d'oncologie documentent les objectifs de soins de leurs patients et que le traitement soit fondé sur des données probantes et proportionné aux objectifs des patients.

Un autre élément important de la valeur consiste à s'assurer qu'un patient est suffisamment "apte" pour le traitement sélectionné. Les priorités des patients fragiles, dont les soins sont les plus coûteux, ne sont souvent ni remarquées ni respectées. La question de l'état de santé/fragilité dans le NSCLC est très pertinente, étant donné que l'âge moyen du diagnostic est de 70 ans. Lorsque les personnes âgées sont malades, elles sont plus susceptibles d'être hospitalisées; une utilisation accrue des soins de santé en raison de la toxicité du cancer fait grimper le coût des soins de santé. Les personnes âgées ont une incidence de cancer 11 fois plus élevée et une incidence de mortalité par cancer 16 fois plus élevée que les patients plus jeunes. Seuls 25% des patients de plus de 65 ans ont reçu une chimiothérapie, considérée comme la norme de soins. Et ceux qui reçoivent une chimiothérapie sont sous-représentés dans les essais cliniques. Une évaluation gériatrique complète (CGA) est recommandée pour stratifier les patients âgés atteints d'un NSCLC avancé afin d'assurer un dosage du traitement qui équilibre l'efficacité et la toxicité.

Historiquement, les AG ne sont pas pratiquées systématiquement car elles sont complexes et prennent du temps, les outils optimaux pour administrer l'AG avec précision et efficacité n'ont pas été établis, de nombreux cliniciens manquent de connaissances sur la façon d'intégrer l'AG dans la prise de décision et les soins aux personnes âgées, et l'intégration d'un GA dans une plate-forme de système d'information de santé n'a pas été suffisamment étudiée pour sa faisabilité et son utilisation. Hurria et ses collègues ont développé l'évaluation gériatrique spécifique au cancer (CSGA), une évaluation plus courte qui capture spécifiquement les données de sept domaines (état fonctionnel, conditions médicales comorbides, état psychologique, cognition, état nutritionnel, soutien social et médicaments). L'ACPS nécessite près de 30 minutes à remplir, ce qui diminue son utilité dans une clinique achalandée.

Un outil d'évaluation gériatrique modifié (mGA) qui utilise l'âge, l'état fonctionnel tel que déterminé par l'évaluation des activités de la vie quotidienne (AVQ) et des activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL), ainsi que le statut de comorbidité a été utilisé pour développer l'indice de fragilité de Palumbo (FI) . L'IF classe les patients en groupes d'ajustement, d'ajustement intermédiaire et de fragilité. Dans une analyse rétrospective des données de 867 personnes âgées atteintes de MM, la toxicité, l'arrêt du traitement et les taux de survie étaient corrélés avec l'IF. À la suite de ce travail de validation rétrospective, l'état d'aptitude/de fragilité est maintenant évalué dans le cadre clinique en recueillant des informations à partir d'un mGA et en fournissant les données au fournisseur de soins pour guider les décisions de traitement. Les prédicteurs de toxicité chez les patients âgés comprennent l'âge, les variables tumeur/traitement, les laboratoires et les variables d'évaluation gériatrique. Le mCGA utilisé dans cette étude comprend l'évaluation des activités de la vie quotidienne (AVQ), l'ADLS instrumental (IADL), le risque de toxicité à l'aide du "Calculateur de toxicité de la chimiothérapie" du Cancer and Aging Research Group (CARG) et des variables supplémentaires telles que l'âge, les chutes de des six derniers mois, audition, neuropathie périphérique, clairance de la créatinine, stade et date du diagnostic.

La science des soins contre le cancer fondés sur la valeur en est à ses balbutiements. L'association de la qualité et des résultats pour les patients est encore en grande partie une chose de l'avenir - à être éclairée par des études longitudinales à venir qui impliqueront une nouvelle génération de données volumineuses mieux structurées. Ainsi, l'alignement des décisions de traitement fondées sur des données probantes avec les objectifs du patient et l'état de performance/d'aptitude du patient est une science imparfaite. Il n'y a pas de meilleur cas d'une telle énigme que dans la population de patients atteints de CBNPC avancé, où la maladie est souvent agressive, les choix de traitement sont nombreux et compliqués, les patients ont souvent une charge élevée de symptômes liés à la maladie et au traitement, et la trajectoire de survie globale est malheureusement parmi le plus court de tous les diagnostics de cancer.