Comprensione dei modelli di pratica basati sull'evidenza nel NSCLC avanzato

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa il 25% di tutti i decessi per cancro ed è di gran lunga la principale causa di morte per cancro sia tra gli uomini che tra le donne. Ogni anno muoiono più persone per cancro ai polmoni che per cancro al colon, al seno e alla prostata messi insieme. NSCLC si verifica principalmente negli anziani. Circa due persone su tre con diagnosi di cancro ai polmoni hanno 65 anni o più; l'età media al momento della diagnosi è di 70 anni. Nonostante i numerosi progressi degli ultimi decenni relativi alla chirurgia, alla radioterapia e alla chemioterapia, i tassi di mortalità attribuibili al cancro del polmone sono rimasti relativamente invariati. Alla maggior parte dei pazienti viene diagnosticata una malattia a distanza e la sopravvivenza a 5 anni è solo del 4%. Oggi, tuttavia, c'è un rinnovato ottimismo sul fatto che queste tendenze abbiano iniziato a cambiare poiché i recenti progressi della ricerca hanno portato a un'esplosione delle conoscenze genetiche e biologiche del cancro del polmone tra gli scienziati e i medici esperti del NSCLC. Uno degli obiettivi principali della recente ricerca sul cancro del polmone è stato lo sviluppo e la successiva approvazione di diversi immunoterapici e agenti a bersaglio molecolare e l'identificazione di biomarcatori correlati per aiutare a guidare la selezione del trattamento per quegli individui che ospitano specifiche alterazioni oncogeniche.

I miglioramenti negli esiti del NSCLC avanzato sono stati raggiunti grazie alla scoperta di marcatori molecolari predittivi che identificano sottogruppi di pazienti che possono trarre beneficio da un trattamento mirato. È stato riscontrato che più marcatori molecolari hanno un valore clinico nel NSCLC avanzato: mutazioni EGFR, riarrangiamenti ALK, nonché HER2, MET, B-RAF, RET e ROS1. Inoltre, la classificazione dell'adenocarcinoma polmonare è stata recentemente rivista e ora richiede studi morfologici, immunoistochimici e molecolari, incluso lo stato EGFR e ALK, nonché ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. È quindi importante che una tecnica di biopsia adeguata accolga questi test cruciali, che i test corretti siano ordinati per specifiche popolazioni di pazienti e che i risultati dei test siano interpretati accuratamente per personalizzare la cura dei pazienti con agenti mirati come erlotinib, afatinib, crizotinib e osimertinib. I test molecolari per NSCLC non vengono ordinati di routine a causa di conoscenze insufficienti da parte del team multidisciplinare (oncologi medici, chirurgici e radioterapisti) o per mancanza di rimborso. Diversi studi hanno quantificato questo fallimento: De Souza et al (2012) hanno dimostrato che non è stato osservato alcun test per le mutazioni dell'EGFR nel 23,5% dei pazienti trattati con erlotinib e Pan et al (2013) hanno dimostrato che i tassi di test dell'EGFR erano solo del 2,3% prima del 2010, 15,2% nel 2010, e ancora solo il 32,0% nel 2011. Allo stesso modo, Spicer et al (2015) hanno dimostrato che il 23% degli oncologi non prende in considerazione i sottotipi di mutazione dell'EGFR nel prendere decisioni terapeutiche e che il test della mutazione dell'EGFR non viene eseguito fino al 25% dei pazienti. Un sondaggio condotto su 133 oncologi medici statunitensi ha rilevato che la maggior parte (74%) non ha molta familiarità con l'uso di biomarcatori per personalizzare la terapia. Inoltre, i pannelli di test del cancro del polmone spesso non includono il sequenziamento di nuova generazione, che può semplificare notevolmente il processo. Le biopsie sono spesso troppo piccole o di qualità troppo bassa per test adeguati, che richiedono una nuova biopsia. Ad esempio, Ost et al (2013) hanno rilevato che solo il 21% dei pazienti aveva una valutazione diagnostica coerente con le linee guida.

Le linee guida nazionali sui test molecolari nel NSCLC sono disponibili presso NCCN, ASCO, College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, Association for Molecular Pathology e altri. Queste linee guida forniscono raccomandazioni basate sull'evidenza per allineare meglio la ricerca clinica più recente con la cura del paziente nella pratica. Ad esempio, il NCCN osserva che esiste un'associazione significativa tra le mutazioni dell'EGFR, in particolare la delezione dell'esone 19 e le mutazioni dell'esone 21 (L858R, L861) e dell'esone 18 (G719X, G719) e la sensibilità ai TKI, e che la mutazione dell'inserzione dell'esone 20 può predire la resistenza a livelli clinicamente raggiungibili di TKI. La prevalenza delle mutazioni dell'EGFR negli adenocarcinomi è del 10% nei pazienti occidentali e fino al 50% dei pazienti asiatici, con una maggiore frequenza delle mutazioni dell'EGFR nei non fumatori, nelle donne e nei tumori non mucinosi. Le mutazioni di KRAS sono più comuni nei non asiatici, nei fumatori e nell'adenocarcinoma mucinoso. Inoltre, la resistenza primaria alla terapia TKI può essere associata alla mutazione KRAS, quindi il sequenziamento del gene KRAS potrebbe essere utile per la selezione dei pazienti come candidati per la terapia TKI. Le fusioni di ALK sono state identificate in un sottogruppo di pazienti con NSCLC e rappresentano un sottogruppo unico di pazienti con NSCLC per i quali gli inibitori di ALK possono rappresentare una strategia terapeutica molto efficace.

L'attuale trattamento del NSCLC avanzato si basa sulla valutazione delle mutazioni genetiche che possono guidare la personalizzazione del trattamento con agenti molecolarmente mirati. La variante genetica più comune è il gene che codifica per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e si trova in circa il 15% dei pazienti caucasici e in oltre il 50% dei pazienti asiatici. I pazienti che presentano mutazioni dell'EGFR sono generalmente trattati con inibitori della tirosin-chinasi (TKI), come gefitinib, erlotinib o afatinib. Allo stesso modo, un guadagno di funzione della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) dovuto a un riarrangiamento con la proteina simile 4 associata ai microtubuli dell'echinoderma (EML4) rappresenta un biomarcatore predittivo dell'efficacia degli inibitori ALK-TKI come crizotinib. Tuttavia, i medici potrebbero non essere adeguatamente informati sui TKI recentemente approvati ed emergenti.

È quasi impossibile per l'oncologo moderno rimanere aggiornato sullo tsunami clinico della ricerca per personalizzare il trattamento del NSCLC. Ciò è evidenziato dal fatto che solo il 55% -75% dei pazienti con NSCLC negli Stati Uniti riceve cure basate sull'evidenza. Le enormi pressioni che i centri oncologici e i loro fornitori di oncologia devono affrontare per dimostrare in modo quantificabile il valore delle cure fornite aggravano questo problema. Quasi istantaneamente, i contribuenti governativi e commerciali chiedono un cambiamento dal pagamento per quantità al pagamento per valore. Nell'aprile 2016, CMMI ha implementato l'Oncology Care Model (OCM). Il nuovo programma OCM è complementare ad altre iniziative di pagamento basate sul valore a cui gli oncologi possono partecipare, tra cui l'iniziativa Bundled Payment for Care, Chronic Care Management Program, Transforming Clinical Practices Initiative, Transitional Care Management Program, ACO/Medicare Shared Savings Program e Medicare Care Choice Model e altri rapidamente introdotti dai pagatori commerciali. Questi programmi di pagamento stanno trasformando l'assistenza oncologica in modo che sia più proattiva, coordinata, vigile e focalizzata sul paziente. Al centro di questa riforma dei pagamenti c'è il paziente, in quanto consumatore finale dei servizi sanitari. Fino a poco tempo fa, i pazienti sono stati relativamente ciechi rispetto al costo effettivo e alla qualità delle cure che ricevono. Ora, i costi vivi stanno aumentando vertiginosamente e i pazienti hanno accesso immediato a una miniera di informazioni sanitarie poiché sono costretti a diventare consumatori più istruiti per quanto riguarda i costi e i probabili risultati del loro trattamento. Un recente articolo di JAMA Op-Ed che ha ricevuto un'attenzione significativa evidenzia che fornire un'assistenza basata sul valore richiede una comprensione di ciò che il paziente apprezza. A tal fine, tutti gli attuali modelli basati sul valore del cancro richiedono che i fornitori di oncologia documentino gli obiettivi di cura dei propri pazienti e che il corso del trattamento sia basato sull'evidenza e commisurato agli obiettivi del paziente.

Un'altra componente significativa del valore è garantire che un paziente sia sufficientemente "adatto" per il trattamento selezionato. Le priorità dei pazienti fragili, le cui cure sono le più costose, spesso non vengono notate né soddisfatte. La questione dello stato di idoneità/fragilità nel NSCLC è molto rilevante, dato che l'età media della diagnosi è di 70 anni. Quando gli anziani sono malati, sono più inclini al ricovero in ospedale; un maggiore utilizzo dell'assistenza sanitaria a causa delle tossicità del cancro fa aumentare il costo dell'assistenza sanitaria. Gli anziani hanno un'incidenza di cancro 11 volte maggiore e un'incidenza di mortalità per cancro 16 volte maggiore rispetto ai pazienti più giovani. Solo il 25% dei pazienti sopra i 65 anni ha ricevuto la chemioterapia, considerata lo standard di cura. E coloro che ricevono la chemioterapia sono sottorappresentati negli studi clinici. Si raccomanda una valutazione geriatrica completa (CGA) per stratificare i pazienti anziani con NSCLC avanzato per garantire un dosaggio del trattamento che bilanci efficacia e tossicità.

Storicamente gli AG non vengono eseguiti di routine perché sono complessi e richiedono tempo, gli strumenti ottimali per somministrare l'AG in modo accurato ed efficiente non sono stati stabiliti, molti medici non sanno come incorporare l'AG nel processo decisionale e nella cura degli anziani e l'integrazione di un GA in una piattaforma del Sistema Informativo Sanitario non è stata adeguatamente studiata per la fattibilità e l'utilizzo. Hurria e colleghi hanno sviluppato il Cancer Specific Geriatric Assessment (CSGA), una valutazione più breve che acquisisce specificamente i dati da sette domini (stato funzionale, condizioni mediche comorbide, stato psicologico, cognizione, stato nutrizionale, supporto sociale e farmaci). Il CSGA richiede quasi 30 minuti per essere completato, il che ne riduce l'utilità in una clinica affollata.

Per sviluppare il Palumbo Frailty Index (FI) è stato utilizzato uno strumento di valutazione geriatrica (mGA) modificato che utilizza l'età, lo stato funzionale determinato dalla valutazione delle attività della vita quotidiana (ADL) e delle attività strumentali della vita quotidiana (IADL), oltre allo stato di comorbidità. . L'IF classifica i pazienti in gruppi di adattamento, adattamento intermedio e fragilità. In un'analisi retrospettiva dei dati in 867 anziani con MM, tossicità, interruzione del trattamento e tassi di sopravvivenza sono stati correlati con l'IF. Come risultato di questo lavoro di convalida retrospettiva, lo stato di idoneità/fragilità viene ora valutato in ambito clinico raccogliendo informazioni da un mGA e fornendo i dati all'operatore sanitario per guidare le decisioni terapeutiche. I predittori di tossicità nei pazienti anziani includono l'età, le variabili del tumore/trattamento, i laboratori e le variabili di valutazione geriatrica. L'mCGA utilizzato in questo studio include la valutazione delle attività della vita quotidiana (ADL), ADLS strumentali (IADL), rischio di tossicità utilizzando il "Calcolatore di tossicità della chemioterapia" del Cancer and Aging Research Group (CARG) e variabili aggiuntive come l'età, le cadute di ultimi sei mesi, udito, neuropatia periferica, clearance della creatinina, stadio e data della diagnosi.

La scienza della cura del cancro basata sul valore è agli inizi. L'associazione tra qualità e risultati per i pazienti è ancora in gran parte una cosa del futuro, per essere informati da studi longitudinali a venire che coinvolgeranno una nuova generazione di big data meglio strutturati. Pertanto, allineare le decisioni terapeutiche basate sull'evidenza con gli obiettivi del paziente e lo stato di performance/adattamento del paziente è una scienza imperfetta. Non c'è caso migliore di un tale enigma che con la popolazione di pazienti con NSCLC avanzato, dove la malattia è spesso aggressiva, le scelte terapeutiche sono numerose e complicate, i pazienti hanno spesso un elevato carico di sintomi correlati alla malattia e al trattamento e la traiettoria di sopravvivenza globale è tristemente tra la più breve di tutte le diagnosi di cancro.