Comprensión de los patrones de práctica basados ​​en la evidencia en NSCLC avanzado

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) representa aproximadamente el 25 % de todas las muertes por cáncer y es, con mucho, la principal causa de muerte por cáncer entre hombres y mujeres. Cada año mueren más personas de cáncer de pulmón que de cáncer de colon, mama y próstata combinados. El NSCLC ocurre principalmente en adultos mayores. Alrededor de dos de cada tres personas diagnosticadas con cáncer de pulmón tienen 65 años o más; la edad promedio en el momento del diagnóstico es de 70 años. A pesar de los muchos avances en las últimas décadas relacionados con la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, las tasas de mortalidad atribuibles al cáncer de pulmón se han mantenido relativamente sin cambios. La mayoría de los pacientes son diagnosticados con enfermedad a distancia y tienen una supervivencia a los 5 años de sólo el 4%. Hoy, sin embargo, existe un renovado optimismo de que estas tendencias han comenzado a cambiar a medida que los avances de investigación recientes han llevado a una explosión en el conocimiento genético y biológico del cáncer de pulmón entre los científicos y médicos expertos en NSCLC. Un enfoque importante de la investigación reciente sobre el cáncer de pulmón ha sido el desarrollo y la posterior aprobación de varios agentes de inmunoterapia y dirigidos molecularmente y la identificación de biomarcadores relacionados para ayudar a guiar la selección del tratamiento para aquellas personas que albergan alteraciones oncogénicas específicas.

Se han logrado mejoras en los resultados del NSCLC avanzado mediante el descubrimiento de marcadores moleculares predictivos que identifican subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento dirigido. Se ha encontrado que múltiples marcadores moleculares tienen valor clínico en NSCLC avanzado: mutaciones de EGFR, reordenamientos de ALK, así como HER2, MET, B-RAF, RET y ROS1. Además, la clasificación para el adenocarcinoma de pulmón se revisó recientemente y ahora requiere estudios morfológicos, inmunohistoquímicos y moleculares, incluido el estado de EGFR y ALK, así como ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Por lo tanto, es importante que la técnica de biopsia adecuada se adapte a estas pruebas cruciales, que se ordenen las pruebas correctas para poblaciones específicas de pacientes y que los resultados de las pruebas se interpreten con precisión para individualizar la atención de los pacientes con agentes dirigidos como erlotinib, afatinib, crizotinib y osimertinib. Las pruebas moleculares para NSCLC no se ordenan de forma rutinaria debido al conocimiento insuficiente del equipo multidisciplinario (oncólogos médicos, quirúrgicos y de radiación) o la falta de reembolso. Varios estudios han cuantificado este fracaso: De Souza et al (2012) demostraron que no se observaron pruebas para mutaciones de EGFR en el 23,5 % de los pacientes a los que se les administró erlotinib, y Pan et al (2013) demostraron que las tasas de pruebas de EGFR eran solo del 2,3 % antes de 2010, 15,2% en 2010, y todavía solo 32,0% en 2011. De manera similar, Spicer et al (2015) demostraron que el 23 % de los oncólogos no tienen en cuenta los subtipos de mutación del EGFR al tomar decisiones de tratamiento y las pruebas de mutación del EGFR no se realizan hasta en el 25 % de los pacientes. Una encuesta de 133 oncólogos médicos de EE. UU. encontró que la mayoría (74 %) no está muy familiarizada con el uso de biomarcadores para adaptar la terapia. Además, los paneles de prueba de cáncer de pulmón a menudo no incluyen la secuenciación de próxima generación, lo que puede agilizar en gran medida el proceso. Las biopsias a menudo son demasiado pequeñas o de muy baja calidad para realizar una prueba adecuada, lo que requiere una nueva biopsia. Por ejemplo, Ost et al (2013) encontraron que solo el 21% de los pacientes tenían una evaluación diagnóstica consistente con las guías.

Las pautas nacionales sobre pruebas moleculares en NSCLC están disponibles en NCCN, ASCO, College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, Association for Molecular Pathology y otros. Estas pautas hacen recomendaciones basadas en evidencia para alinear mejor la investigación clínica más reciente con la atención al paciente en la práctica. Por ejemplo, la NCCN señala que existe una asociación significativa entre las mutaciones de EGFR, especialmente la deleción del exón 19 y las mutaciones del exón 21 (L858R, L861) y del exón 18 (G719X, G719) y la sensibilidad a los inhibidores de la tirosina quinasa, y que la mutación por inserción del exón 20 puede predecir la resistencia a niveles clínicamente alcanzables de TKI. La prevalencia de mutaciones de EGFR en adenocarcinomas es del 10 % en pacientes occidentales y hasta del 50 % en pacientes asiáticos, con una mayor frecuencia de mutaciones de EGFR en no fumadores, mujeres y cánceres no mucinosos. Las mutaciones de KRAS son más comunes en personas no asiáticas, fumadores y en adenocarcinoma mucinoso. Además, la resistencia primaria a la terapia con TKI puede estar asociada con la mutación de KRAS, por lo que la secuenciación del gen KRAS podría ser útil para la selección de pacientes como candidatos para la terapia con TKI. Las fusiones de ALK se han identificado en un subconjunto de pacientes con NSCLC y representan un subconjunto único de pacientes con NSCLC para quienes los inhibidores de ALK pueden representar una estrategia terapéutica muy eficaz.

El tratamiento actual del NSCLC avanzado se basa en la evaluación de mutaciones genéticas que pueden guiar la personalización del tratamiento con agentes dirigidos molecularmente. La variante genética más común es el gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y se encuentra en aproximadamente el 15 % de los pacientes caucásicos y en más del 50 % de los pacientes asiáticos. Los pacientes que albergan mutaciones de EGFR generalmente se tratan con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), como gefitinib, erlotinib o afatinib. De manera similar, una ganancia de función de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) debido a un reordenamiento con la proteína similar a la 4 asociada a microtúbulos de equinodermo (EML4) representa un biomarcador predictivo de la eficacia de los inhibidores de ALK-TKI como crizotinib. Sin embargo, es posible que los médicos no estén adecuadamente informados sobre los inhibidores de la tirosina quinasa recientemente aprobados y emergentes.

Es casi imposible para el oncólogo de hoy en día mantenerse actualizado con respecto al tsunami clínico de investigación para personalizar el tratamiento del NSCLC. Esto se evidencia por el hecho de que solo entre el 55 % y el 75 % de los pacientes con NSCLC en los Estados Unidos reciben atención basada en la evidencia. Las tremendas presiones que enfrentan los centros oncológicos y sus proveedores de oncología para demostrar de manera cuantificable el valor de la atención brindada agrava este problema. Casi instantáneamente, los pagadores gubernamentales y comerciales están exigiendo un cambio de pago por cantidad a pago por valor. En abril de 2016, CMMI implementó el Modelo de Atención Oncológica (OCM). El nuevo programa OCM es complementario a otras iniciativas de pago basadas en el valor en las que pueden participar los oncólogos, incluida la Iniciativa de pago combinado por atención, el Programa de administración de atención crónica, la Iniciativa de transformación de prácticas clínicas, el Programa de administración de atención de transición, el Programa de ahorro compartido ACO/Medicare y Medicare Care Choice Model y otros que los pagadores comerciales están introduciendo rápidamente. Estos programas de pago están transformando la atención oncológica para que sea más proactiva, coordinada, vigilante y centrada en el paciente. En el centro de esta reforma de pago está el paciente, como consumidor final de los servicios de atención médica. Hasta hace poco, los pacientes han estado relativamente ciegos al costo real y la calidad de la atención que reciben. Ahora, los costos de bolsillo están aumentando considerablemente y los pacientes tienen acceso instantáneo a una gran cantidad de información de salud, ya que se ven obligados a convertirse en consumidores mejor informados sobre los costos y los resultados probables de su tratamiento. Un reciente artículo de opinión de JAMA que recibió una atención significativa destaca que brindar atención basada en el valor requiere una comprensión de lo que valora el paciente. Con ese fin, todos los modelos actuales basados ​​en el valor del cáncer requieren que los proveedores de oncología documenten los objetivos de atención de sus pacientes y que el curso del tratamiento esté basado en evidencia y sea proporcional a los objetivos del paciente.

Otro componente importante de valor es garantizar que un paciente esté lo suficientemente "en forma" para el tratamiento seleccionado. Las prioridades de los pacientes frágiles, cuya atención es la más costosa, a menudo no se notan ni se cumplen. El tema del estado físico/fragilidad en el NSCLC es muy relevante, dado que la edad promedio de diagnóstico es de 70 años. Cuando los adultos mayores están enfermos, son más propensos a la hospitalización; una mayor utilización de la atención médica debido a las toxicidades del cáncer elevan el costo de la atención médica. Los adultos mayores tienen una incidencia 11 veces mayor de cáncer y una incidencia 16 veces mayor de mortalidad por cáncer en comparación con los pacientes más jóvenes. Solo el 25 % de los pacientes mayores de 65 años recibieron quimioterapia, que se considera el estándar de atención. Y aquellos que reciben quimioterapia están subrepresentados en los ensayos clínicos. Se recomienda una evaluación geriátrica integral (CGA) para estratificar a los pacientes de edad avanzada con NSCLC avanzado para garantizar una dosificación del tratamiento que equilibre la eficacia y la toxicidad.

Históricamente, las AG no se realizan de manera rutinaria porque son complejas y requieren mucho tiempo, no se han establecido las herramientas óptimas para administrar la AG de manera precisa y eficiente, muchos médicos carecen de conocimiento sobre cómo incorporar la AG en la toma de decisiones y el cuidado de los adultos mayores, y La integración de un GA en una plataforma de Sistema de Información de Salud no se ha estudiado adecuadamente para su viabilidad y uso. Hurria y sus colegas desarrollaron la Evaluación geriátrica específica del cáncer (CSGA), una evaluación más corta que captura específicamente datos de siete dominios (estado funcional, condiciones médicas comórbidas, estado psicológico, cognición, estado nutricional, apoyo social y medicamentos). El CSGA requiere casi 30 minutos para completarse, lo que disminuye su utilidad en una clínica ocupada.

Para desarrollar el índice de fragilidad de Palumbo (FI) se utilizó una herramienta de evaluación geriátrica modificada (mGA) que utiliza la edad, el estado funcional determinado por la evaluación de las actividades de la vida diaria (ADL) y las actividades instrumentales de la vida diaria (IADL), además del estado de comorbilidad. . El FI clasifica a los pacientes en grupos de ajuste, ajuste intermedio y frágiles. En un análisis retrospectivo de datos en 867 adultos mayores con MM, la toxicidad, la interrupción del tratamiento y las tasas de supervivencia se correlacionaron con el FI. Como resultado de este trabajo de validación retrospectivo, el estado de adecuación/fragilidad ahora se evalúa en el entorno clínico recopilando información de un mGA y proporcionando los datos al proveedor de atención para guiar las decisiones de tratamiento. Los predictores de toxicidad en pacientes de edad avanzada incluyen la edad, las variables de tumor/tratamiento, los laboratorios y las variables de evaluación geriátrica. El mCGA utilizado en este estudio incluye la evaluación de las actividades de la vida diaria (ADL), las ADLS instrumentales (IADL), el riesgo de toxicidad mediante la "Calculadora de toxicidad de la quimioterapia" del Cancer and Aging Research Group (CARG) y variables adicionales como la edad, las caídas en últimos seis meses, audición, neuropatía periférica, aclaramiento de creatinina, estadio y fecha de diagnóstico.

La ciencia de la atención del cáncer basada en valores está en su infancia. La asociación entre la calidad y los resultados de los pacientes sigue siendo en gran medida una cosa del futuro; se basará en estudios longitudinales por venir que implicarán una nueva generación de macrodatos mejor estructurados. Por lo tanto, alinear las decisiones de tratamiento basadas en la evidencia con los objetivos del paciente y el estado de rendimiento/adecuación del paciente es una ciencia imperfecta. No hay mejor caso de tal enigma que con la población de pacientes con NSCLC avanzado, donde la enfermedad es a menudo agresiva, las opciones de tratamiento son numerosas y complicadas, los pacientes a menudo tienen una alta carga de síntomas relacionados con la enfermedad y el tratamiento, y la trayectoria de supervivencia general es, lamentablemente, entre el más breve de todos los diagnósticos de cáncer.