A bizonyítékokon alapuló gyakorlati minták megértése az Advanced NSCLC-ben

A nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) az összes rákos halálozás körülbelül 25%-áért felelős, és messze a vezető ok a rákos halálozásban mind a férfiak, mind a nők körében. Évről évre többen halnak meg tüdőrákban, mint vastagbél-, mell- és prosztatarákban együttvéve. Az NSCLC főként idősebb felnőtteknél fordul elő. A tüdőrákkal diagnosztizált háromból körülbelül kettő 65 éves vagy idősebb; az átlagos életkor a diagnózis idején 70 év. Az elmúlt néhány évtizedben a sebészettel, sugárterápiával és kemoterápiával kapcsolatos számos előrelépés ellenére a tüdőráknak tulajdonítható halálozási arányok viszonylag változatlanok maradtak. A legtöbb betegnél távoli betegséget diagnosztizálnak, és 5 éves túlélésük mindössze 4%. Ma azonban megújult az optimizmus, hogy ezek a tendenciák megváltozni kezdtek, mivel a legújabb kutatási eredmények a tüdőrák genetikai és biológiai ismereteinek robbanásszerű növekedéséhez vezettek az NSCLC tudósok és szakértő klinikusok körében. A közelmúltban végzett tüdőrákkutatások fő fókusza számos immunterápiás és molekuláris célzott ágens kifejlesztése és ezt követő jóváhagyása, valamint a kapcsolódó biomarkerek azonosítása volt, amelyek segítik a kezelés kiválasztását azon egyének esetében, akiknél specifikus onkogén elváltozások mutatkoznak.

Az előrehaladott NSCLC kimenetelek javulását olyan prediktív molekuláris markerek felfedezésével sikerült elérni, amelyek azonosítják a betegek azon alcsoportjait, amelyek számára előnyös lehet a célzott kezelés. Több molekuláris markernek is klinikai értéke van a fejlett NSCLC-ben: EGFR mutációk, ALK átrendeződések, valamint HER2, MET, B-RAF, RET és ROS1. Ezenkívül a tüdő adenokarcinóma osztályozását a közelmúltban felülvizsgálták, és most morfológiai, immunhisztokémiai és molekuláris vizsgálatokra van szükség, beleértve az EGFR és az ALK állapotát, valamint a ROS1, BRAF, HER2, MET, RET vizsgálatát. Ezért fontos, hogy a megfelelő biopsziás technika alkalmazkodjon ezekhez a kulcsfontosságú vizsgálatokhoz, hogy a megfelelő vizsgálatokat meghatározott betegpopulációkra rendeljék el, és hogy a vizsgálatok eredményeit pontosan értelmezzék, hogy személyre szabhassák a betegek ellátását célzott szerekkel, például erlotinib, afatinib, krizotinib és osimertinib. A multidiszciplináris team (orvosi, sebészeti és sugár-onkológusok) elégtelen tudása vagy a költségtérítés hiánya miatt nem rendelik el rutinszerűen az NSCLC molekuláris vizsgálatát. Számos tanulmány számszerűsítette ezt a kudarcot: De Souza és munkatársai (2012) kimutatták, hogy az erlotinibet kapó betegek 23,5%-ánál nem figyeltek meg EGFR-mutációt, Pan és munkatársai (2013) pedig azt, hogy az EGFR-tesztek aránya 2010 előtt csak 2,3% volt. 2010-ben 15,2%, 2011-ben pedig még mindig csak 32,0%. Hasonlóképpen Spicer és munkatársai (2015) kimutatták, hogy az onkológusok 23%-a nem veszi figyelembe az EGFR mutáció altípusait a kezelési döntések meghozatalakor, és a betegek 25%-ánál nem végeznek EGFR mutációtesztet. Egy 133 amerikai onkológus körében végzett felmérés azt találta, hogy a legtöbb (74%) nem nagyon ismeri a biomarkerek használatát a terápia testreszabásához. Ezenkívül a tüdőrák-tesztpanelek gyakran nem tartalmazzák a következő generációs szekvenálást, ami nagyban leegyszerűsítheti a folyamatot. A biopsziák gyakran túl kicsik vagy túl alacsony minőségűek a megfelelő vizsgálathoz, ezért rebiopsziát tesznek szükségessé. Például Ost és munkatársai (2013) azt találták, hogy a betegek mindössze 21%-ánál volt az irányelveknek megfelelő diagnosztikai értékelés.

Az NSCLC molekuláris tesztelésére vonatkozó nemzeti irányelvek elérhetők az NCCN-től, az ASCO-tól, az Amerikai Patológusok Kollégiumától, a Tüdőrák Kutatási Nemzetközi Szövetségétől, a Molekuláris Patológiai Szövetségtől és másoktól. Ezek az iránymutatások bizonyítékokon alapuló ajánlásokat fogalmaznak meg a legújabb klinikai kutatások és a gyakorlati betegellátás jobb összehangolása érdekében. Például az NCCN megjegyzi, hogy szignifikáns összefüggés van az EGFR mutációk – különösen a 19-es exon deléciója és a 21-es exon (L858R, L861) és a 18-as exon (G719X, G719) mutációi – és a TKI-kre való érzékenység között, valamint hogy a 20-as exon inszerciós mutációja között. megjósolhatja a klinikailag elérhető TKI-szintekkel szembeni rezisztenciát. Az EGFR-mutációk prevalenciája adenokarcinómákban a nyugati és az ázsiai betegek 50%-a, magasabb az EGFR-mutáció gyakorisága a nemdohányzókban, a nőkben és a nem mucinosus daganatokban. A KRAS-mutációk leggyakrabban nem ázsiaiak, dohányzók és mucinosus adenocarcinoma esetén fordulnak elő. Ezenkívül a TKI-terápiával szembeni elsődleges rezisztencia összefüggésbe hozható a KRAS-mutációval, így a KRAS-gén-szekvenálás hasznos lehet a TKI-terápia jelöltjeiként szolgáló betegek kiválasztásában. Az ALK-fúziókat az NSCLC-ben szenvedő betegek egy részében azonosították, és az NSCLC-betegek egyedülálló alcsoportját képviselik, akik számára az ALK-gátlók nagyon hatékony terápiás stratégiát jelenthetnek.

Az előrehaladott NSCLC jelenlegi kezelése olyan genetikai mutációk értékelésén alapul, amelyek irányíthatják a molekulárisan célzott szerekkel történő kezelés személyre szabását. A leggyakoribb genetikai változat az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) kódoló gén, amely a kaukázusi betegek körülbelül 15%-ában és az ázsiai betegek több mint 50%-ában található meg. Az EGFR-mutációt hordozó betegeket általában tirozin-kináz-inhibitorokkal (TKI), például gefitinibbel, erlotinibbel vagy afatinibbel kezelik. Hasonlóképpen, az anaplasztikus limfóma kináz (ALK) funkciójának növekedése a tüskésbőrű mikrotubulusokhoz kapcsolódó fehérjeszerű 4-gyel (EML4) való átrendeződés következtében az ALK-TKI inhibitorok, például a krizotinib hatékonyságának prediktív biomarkere. Előfordulhat azonban, hogy a klinikusok nem kapnak megfelelő tájékoztatást az újonnan jóváhagyott és kialakulóban lévő TKI-kről.

Szinte lehetetlen, hogy a mai onkológus naprakész maradjon az NSCLC-kezelés személyre szabását célzó kutatások klinikai szökőárjával kapcsolatban. Ezt bizonyítja az a tény, hogy az Egyesült Államokban az NSCLC-betegek mindössze 55-75%-a részesül bizonyítékokon alapuló ellátásban. A rákos centrumokra és onkológiai szolgáltatóikra nehezedő óriási nyomás a nyújtott ellátás értékének számszerűsíthető bizonyítása során tovább növeli ezt a problémát. A kormány és a kereskedelmi fizetők szinte azonnal azt követelik, hogy a mennyiségért fizetett fizetés helyett az értékért fizessenek. 2016 áprilisában a CMMI bevezette az Onkológiai Ellátási Modellt (OCM). Az új OCM program kiegészíti az egyéb értékalapú fizetési kezdeményezéseket, amelyekben az onkológusok részt vehetnek, beleértve a Bundled Payment for Care Initiative-t, a Krónikus Care Management Programot, a Transforming Clinical Practices Initiative-t, az Átmeneti Gondozási Programot, az ACO/Medicare Shared Savings Programot, és Medicare Care Choice Model és mások, amelyeket a kereskedelmi fizetők gyorsan bevezetnek. Ezek a fizetési programok átalakítják az onkológiai ellátást, hogy az proaktívabb, összehangoltabb, éberebb és betegközpontúbb legyen. A fizetési reform középpontjában a beteg, mint az egészségügyi szolgáltatások végső fogyasztója áll. Egészen a közelmúltig a betegek viszonylag vakok voltak az ellátás tényleges költségeit és minőségét illetően. Most a zsebből származó költségek meredeken emelkednek, és a betegek azonnal hozzáférhetnek az egészségügyi információkhoz, mivel kénytelenek jobban képzett fogyasztókká válni kezelésük költségeit és várható eredményeit illetően. A közelmúltban megjelent JAMA Op-Ed-darab, amely jelentős figyelmet kapott, rávilágít arra, hogy az értékalapú ellátáshoz meg kell érteni, mit értékel a páciens. Ebből a célból az összes jelenlegi rákértéken alapuló modell megköveteli, hogy az onkológiai szolgáltatók dokumentálják pácienseik ellátási céljait, és hogy a kezelési folyamat bizonyítékokon alapuljon, és arányos legyen a páciens céljaival.

Az érték másik jelentős összetevője annak biztosítása, hogy a páciens megfelelően „alkalmas” legyen a kiválasztott kezelésre. A törékeny betegek prioritásait, akiknek az ellátása a legköltségesebb, gyakran nem veszik észre és nem teljesítik. Az illékonyság/törékenység státusz kérdése NSCLC-ben rendkívül fontos, mivel a diagnózis átlagos életkora 70 év. Amikor az idősebb felnőttek betegek, hajlamosabbak a kórházi kezelésre; A rákos megbetegedések miatti magasabb egészségügyi igénybevétel megnöveli az egészségügyi ellátás költségeit. Az idősebb felnőtteknél 11-szeres a daganatos megbetegedések és 16-szoros a rákos halálozás gyakorisága a fiatalabb betegekhez képest. A 65 év feletti betegek mindössze 25%-a részesült kemoterápiában, amely az ellátás standardja. És azok, akik kemoterápiában részesülnek, alulreprezentáltak a klinikai vizsgálatokban. Átfogó geriátriai értékelés (CGA) javasolt az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő idős betegek rétegzésére annak érdekében, hogy biztosítsák a kezelési adagolást, amely egyensúlyban tartja a hatékonyságot és a toxicitást.

Történelmileg a GA-kat nem rutinszerűen hajtják végre, mert összetettek és időigényesek, a GA pontos és hatékony beadására szolgáló optimális eszközöket még nem alakították ki, sok klinikusnak nincs ismerete arról, hogyan lehet a GA-t beépíteni a döntéshozatalba és az idősebb felnőttek gondozásába. a GA integrálását az egészségügyi információs rendszer platformjába nem vizsgálták megfelelően a megvalósíthatóság és a használat szempontjából. Hurria és munkatársai kifejlesztették a Cancer Specific Geriatric Assessment (CSGA), egy rövidebb értékelést, amely kifejezetten hét terület adatait rögzíti (funkcionális állapot, társbetegségek, pszichológiai állapot, megismerés, táplálkozási állapot, szociális támogatás és gyógyszerek). A CSGA csaknem 30 percet vesz igénybe, ami csökkenti a hasznosságát egy forgalmas klinikán.

A Palumbo Frailty Index (FI) kidolgozásához egy módosított Geriatric Assessment (mGA) eszközt használtak, amely felhasználja az életkort, a mindennapi élet tevékenységeinek (ADL-ek) és a mindennapi élet instrumentális tevékenységeinek (IADL-ek) értékelésével meghatározott funkcionális állapotot, valamint a komorbiditási állapotot. . Az FI a betegeket fitt, közepesen alkalmas és gyenge csoportokba sorolja. A 867 MM-ben szenvedő idősebb felnőtt adatainak retrospektív elemzése során a toxicitás, a kezelés abbahagyása és a túlélési arányok összefüggést mutattak az FI-vel. A retrospektív validációs munka eredményeként a fittség/gyengülés állapotát a klinikai környezetben értékelik azáltal, hogy információt gyűjtenek egy mGA-ból, és az adatokat átadják az ellátónak a kezelési döntések meghozatala érdekében. Az idős betegek toxicitásának előrejelzői közé tartoznak az életkor, a tumor/kezelési változók, a laboratóriumi és a geriátriai értékelési változók. Az ebben a tanulmányban használt mCGA magában foglalja a mindennapi élet tevékenységeinek (ADL-ek), az instrumentális ADLS-ek (IADL-ek), a toxicitás kockázatának értékelését a Cancer and Aging Research Group (CARG) „kemoterápiás toxicitási kalkulátora” segítségével, valamint további változókat, mint például az életkor, az esés mértékét. az elmúlt hat hónap, hallás, perifériás neuropátia, kreatinin-clearance, a diagnózis stádiuma és dátuma.

Az értékalapú rákkezelés tudománya gyerekcipőben jár. A minőség és a betegek kimenetelének összefüggése még mindig nagyrészt a jövő kérdése – az elkövetkező longitudinális tanulmányok tájékoztatnak róla, amelyek a jobban strukturált big data új generációját foglalják magukban. Így a bizonyítékokon alapuló kezelési döntések összehangolása a páciens céljaival és a páciens teljesítőképességével/fitt állapotával tökéletlen tudomány. Nincs is jobb eset egy ilyen rejtélyre, mint az előrehaladott NSCLC-betegpopulációnál, ahol a betegség gyakran agresszív, a kezelési lehetőségek számosak és bonyolultak, a betegek gyakran magas a betegséggel és a kezeléssel összefüggő tünetterheléssel, és az általános túlélési pálya sajnos az összes rákdiagnózis közül a legrövidebb.