Compreendendo padrões de prática baseada em evidências em NSCLC avançado

O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por cerca de 25% de todas as mortes por câncer e é de longe a principal causa de morte por câncer entre homens e mulheres. A cada ano, mais pessoas morrem de câncer de pulmão do que de câncer de cólon, mama e próstata combinados. NSCLC ocorre principalmente em adultos mais velhos. Cerca de duas em cada três pessoas diagnosticadas com câncer de pulmão têm 65 anos ou mais; a idade média no momento do diagnóstico é de 70 anos. Apesar dos muitos avanços nas últimas décadas relacionados à cirurgia, radioterapia e quimioterapia, as taxas de mortalidade atribuíveis ao câncer de pulmão permaneceram relativamente inalteradas. A maioria dos pacientes é diagnosticada com doença distante e tem uma sobrevida de 5 anos de apenas 4%. Hoje, no entanto, há um otimismo renovado de que essas tendências começaram a mudar à medida que os recentes avanços nas pesquisas levaram a uma explosão no conhecimento genético e biológico do câncer de pulmão entre os cientistas e médicos especializados do NSCLC. Um dos principais focos da pesquisa recente sobre o câncer de pulmão tem sido o desenvolvimento e subsequente aprovação de vários agentes imunoterápicos e moleculares e a identificação de biomarcadores relacionados para ajudar a orientar a seleção do tratamento para aqueles indivíduos que apresentam alterações oncogênicas específicas.

Melhorias nos resultados avançados do NSCLC foram alcançadas pela descoberta de marcadores moleculares preditivos que identificam subgrupos de pacientes que podem se beneficiar do tratamento direcionado. Verificou-se que vários marcadores moleculares têm valor clínico em NSCLC avançado: mutações EGFR, rearranjos ALK, bem como HER2, MET, B-RAF, RET e ROS1. Além disso, a classificação para adenocarcinoma pulmonar foi recentemente revisada e agora requer estudos morfológicos, imuno-histoquímicos e moleculares, incluindo status de EGFR e ALK, bem como ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Portanto, é importante que a técnica de biópsia adequada acomode esses testes cruciais, que os testes corretos sejam solicitados para populações específicas de pacientes e que os resultados dos testes sejam interpretados com precisão para individualizar o tratamento de pacientes com agentes-alvo, como erlotinibe, afatinibe, crizotinibe e osimertinibe. O teste molecular para NSCLC não é solicitado rotineiramente devido ao conhecimento insuficiente da equipe multidisciplinar (médicos, cirúrgicos e oncologistas de radiação) ou falta de reembolso. Vários estudos quantificaram essa falha: De Souza et al (2012) mostraram que nenhum teste para mutações de EGFR foi observado em 23,5% dos pacientes administrados com erlotinibe, e Pan et al (2013) demonstrou que as taxas de teste de EGFR eram de apenas 2,3% antes de 2010, 15,2% em 2010, e ainda apenas 32,0% em 2011. Da mesma forma, Spicer et al (2015) demonstraram que 23% dos oncologistas não consideram subtipos de mutação EGFR ao tomar decisões de tratamento e o teste de mutação EGFR não é realizado em até 25% dos pacientes. Uma pesquisa com 133 médicos oncologistas dos EUA descobriu que a maioria (74%) não está muito familiarizada com o uso de biomarcadores para adequar a terapia. Além disso, os painéis de teste de câncer de pulmão geralmente não incluem o sequenciamento de próxima geração, o que pode agilizar bastante o processo. As biópsias geralmente são muito pequenas ou de baixa qualidade para testes adequados, necessitando de uma nova biópsia. Por exemplo, Ost et al (2013) descobriram que apenas 21% dos pacientes tiveram uma avaliação diagnóstica consistente com as diretrizes.

Diretrizes nacionais sobre testes moleculares em NSCLC estão disponíveis no NCCN, ASCO, College of American Pathologists, Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão, Associação de Patologia Molecular e outros. Essas diretrizes fazem recomendações baseadas em evidências para melhor alinhar as pesquisas clínicas mais recentes com o atendimento ao paciente na prática. Por exemplo, o NCCN observa que existe uma associação significativa entre as mutações do EGFR - especialmente a deleção do exon 19 e as mutações do exon 21 (L858R, L861) e do exon 18 (G719X, G719) - e a sensibilidade aos TKIs, e que a mutação de inserção do exon 20 pode prever a resistência a níveis clinicamente alcançáveis ​​de TKIs. A prevalência de mutações EGFR em adenocarcinomas é de 10% nos ocidentais e até 50% nos asiáticos, com maior frequência de mutações EGFR em não fumantes, mulheres e cânceres não mucinosos. As mutações do KRAS são mais comuns em não asiáticos, fumantes e no adenocarcinoma mucinoso. Além disso, a resistência primária à terapia com TKI pode estar associada à mutação do KRAS, de modo que o sequenciamento do gene KRAS pode ser útil para a seleção de pacientes como candidatos à terapia com TKI. As fusões ALK foram identificadas em um subconjunto de pacientes com NSCLC e representam um subconjunto único de pacientes com NSCLC para os quais os inibidores de ALK podem representar uma estratégia terapêutica muito eficaz.

O tratamento atual do NSCLC avançado é baseado na avaliação de mutações genéticas que podem orientar a personalização do tratamento com agentes direcionados molecularmente. A variante genética mais comum é o gene que codifica o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e é encontrado em aproximadamente 15% dos caucasianos e em mais de 50% dos asiáticos. Os pacientes portadores de mutações EGFR são geralmente tratados com inibidores da tirosina quinase (TKI), como gefitinib, erlotinib ou afatinib. Da mesma forma, um ganho de função da quinase do linfoma anaplásico (ALK) devido a um rearranjo com a proteína 4 associada a microtúbulos do equinodermo (EML4) representa um biomarcador preditivo da eficácia dos inibidores de ALK-TKI, como o crizotinibe. No entanto, os médicos podem não estar adequadamente informados sobre TKIs recém-aprovados e emergentes.

É quase impossível para o oncologista moderno manter-se atualizado em relação ao tsunami clínico de pesquisas para personalizar o tratamento do NSCLC. Isso é evidenciado pelo fato de que apenas 55% -75% dos pacientes com NSCLC nos Estados Unidos estão recebendo cuidados baseados em evidências. As tremendas pressões que os centros de câncer e seus provedores de oncologia enfrentam para demonstrar valor quantificável nos cuidados prestados agravam esse problema. Quase instantaneamente, o governo e os pagadores comerciais estão exigindo uma mudança de pagamento por quantidade para pagamento por valor. Em abril de 2016, o CMMI implantou o Modelo de Atenção em Oncologia (OCM). O novo programa OCM é complementar a outras iniciativas de pagamento baseadas em valor nas quais os oncologistas podem participar, incluindo a Iniciativa de Pagamento Integrado para Cuidados, Programa de Gerenciamento de Cuidados Crônicos, Iniciativa de Transformação de Práticas Clínicas, Programa de Gerenciamento de Cuidados Transitórios, Programa de Economia Compartilhada ACO/Medicare e Medicare Care Choice Model, e outros sendo introduzidos rapidamente por pagadores comerciais. Esses programas de pagamento estão transformando o atendimento oncológico para que seja mais pró-ativo, coordenado, vigilante e focado no paciente. No centro dessa reforma de pagamento está o paciente, como consumidor final dos serviços de saúde. Até recentemente, os pacientes eram relativamente cegos quanto ao custo real e à qualidade dos cuidados que recebiam. Agora, os custos diretos estão aumentando vertiginosamente e os pacientes têm acesso instantâneo a um tesouro de informações de saúde, pois são forçados a se tornar consumidores mais bem informados sobre os custos e resultados prováveis ​​de seu tratamento. Um artigo recente do JAMA Op-Ed que recebeu atenção significativa destaca que a prestação de cuidados baseados em valor requer uma compreensão do que o paciente valoriza. Para esse fim, todos os modelos atuais baseados em valores de câncer exigem que os provedores de oncologia documentem as metas de atendimento de seus pacientes e que o curso do tratamento seja baseado em evidências e compatível com as metas do paciente.

Outro componente significativo de valor é garantir que o paciente esteja "apto" o suficiente para o tratamento selecionado. As prioridades dos pacientes frágeis, cujos cuidados são os mais caros, muitas vezes não são percebidas nem atendidas. A questão do estado de adaptação/fragilidade no NSCLC é altamente relevante, uma vez que a idade média de diagnóstico é de 70 anos. Quando os idosos estão doentes, eles são mais propensos à hospitalização; maior utilização de cuidados de saúde devido a toxicidades de câncer aumentam o custo dos cuidados de saúde. Os adultos mais velhos têm uma incidência 11 vezes maior de câncer e uma incidência 16 vezes maior de mortalidade por câncer em comparação com pacientes mais jovens. Apenas 25% dos pacientes com mais de 65 anos receberam quimioterapia, considerada o padrão de tratamento. E aqueles que recebem quimioterapia estão sub-representados em ensaios clínicos. Avaliação geriátrica abrangente (CGA) é recomendada para estratificar pacientes idosos com NSCLC avançado para garantir a dosagem do tratamento que equilibre eficácia e toxicidade.

Historicamente, os AGs não são realizados rotineiramente porque são complexos e demorados, as ferramentas ideais para administrar o AG com precisão e eficiência não foram estabelecidas, muitos médicos não têm conhecimento sobre como incorporar o AG na tomada de decisões e no cuidado de idosos e a integração de um AG em uma plataforma de Sistema de Informação de Saúde não foi adequadamente estudada para viabilidade e uso. Hurria e seus colegas desenvolveram a Avaliação Geriátrica Específica do Câncer (CSGA), uma avaliação mais curta que captura especificamente dados de sete domínios (estado funcional, comorbidades médicas, estado psicológico, cognição, estado nutricional, apoio social e medicamentos). O CSGA requer quase 30 minutos para ser concluído, o que diminui sua utilidade em uma clínica movimentada.

Uma ferramenta modificada de Avaliação Geriátrica (mGA) que utiliza a idade, o estado funcional conforme determinado pela avaliação das atividades da vida diária (AVDs) e das atividades instrumentais da vida diária (AIVDs), além do estado de comorbidade, foi usada para desenvolver o Índice de Fragilidade Palumbo (FI) . O FI categoriza os pacientes em grupos de ajuste, ajuste intermediário e frágil. Em uma análise retrospectiva dos dados de 867 idosos com MM, a toxicidade, a descontinuação do tratamento e as taxas de sobrevida foram correlacionadas com o FI. Como resultado desse trabalho de validação retrospectiva, o estado de adaptação/fragilidade agora está sendo avaliado no ambiente clínico, coletando informações de um mGA e fornecendo os dados ao prestador de cuidados para orientar as decisões de tratamento. Preditores de toxicidade em pacientes idosos incluem idade, variáveis ​​de tumor/tratamento, exames laboratoriais e variáveis ​​de avaliação geriátrica. O mCGA usado neste estudo inclui a avaliação das atividades da vida diária (AVDs), AVDs instrumentais (IADLs), risco de toxicidade usando o Cancer and Aging Research Group (CARG) "Calculadora de Toxicidade de Quimioterapia" e variáveis ​​adicionais, como idade, quedas em últimos seis meses, audição, neuropatia periférica, depuração de creatinina, estágio e data do diagnóstico.

A ciência do tratamento do câncer baseado em valor está em sua infância. A associação de resultados de qualidade e paciente ainda é em grande parte uma coisa do futuro - a ser informada por estudos longitudinais futuros que envolverão uma nova geração de big data melhor estruturado. Assim, alinhar as decisões de tratamento baseadas em evidências com os objetivos do paciente e o desempenho/status de ajuste do paciente é uma ciência imperfeita. Não há melhor caso de tal enigma do que com a população de pacientes com NSCLC avançado, onde a doença é muitas vezes agressiva, as opções de tratamento são numerosas e complicadas, os pacientes muitas vezes têm uma alta carga de sintomas relacionados ao tratamento e a doença, e a trajetória geral de sobrevivência está tristemente entre o mais curto de todos os diagnósticos de câncer.