Verständnis evidenzbasierter Praxismuster bei fortgeschrittenem NSCLC

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) macht etwa 25 % aller Krebstodesfälle aus und ist bei weitem die häufigste Krebstodesursache bei Männern und Frauen. Jedes Jahr sterben mehr Menschen an Lungenkrebs als an Dickdarm-, Brust- und Prostatakrebs zusammen. NSCLC tritt hauptsächlich bei älteren Erwachsenen auf. Etwa zwei von drei Menschen, bei denen Lungenkrebs diagnostiziert wurde, sind 65 Jahre oder älter; das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose beträgt 70 Jahre. Trotz der vielen Fortschritte in den letzten Jahrzehnten in Bezug auf Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie sind die auf Lungenkrebs zurückzuführenden Sterblichkeitsraten relativ unverändert geblieben. Bei den meisten Patienten wird eine entfernte Erkrankung diagnostiziert und sie haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von nur 4 %. Heute gibt es jedoch erneuten Optimismus, dass sich diese Trends zu ändern begonnen haben, da die jüngsten Forschungsfortschritte zu einer Explosion des genetischen und biologischen Wissens über Lungenkrebs unter NSCLC-Wissenschaftlern und erfahrenen Klinikern geführt haben. Ein Hauptschwerpunkt der jüngsten Lungenkrebsforschung war die Entwicklung und anschließende Zulassung mehrerer Immuntherapien und molekularer Wirkstoffe sowie die Identifizierung verwandter Biomarker, um die Behandlungsauswahl für Personen mit spezifischen onkogenen Veränderungen zu leiten.

Verbesserungen der Ergebnisse bei fortgeschrittenem NSCLC wurden durch die Entdeckung prädiktiver molekularer Marker erreicht, die Untergruppen von Patienten identifizieren, die von einer gezielten Behandlung profitieren könnten. Es wurde festgestellt, dass mehrere molekulare Marker bei fortgeschrittenem NSCLC von klinischem Wert sind: EGFR-Mutationen, ALK-Umlagerungen sowie HER2, MET, B-RAF, RET und ROS1. Darüber hinaus wurde die Klassifikation für Lungenadenokarzinom kürzlich überarbeitet und erfordert nun morphologische, immunhistochemische und molekulare Studien, einschließlich EGFR- und ALK-Status sowie ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Es ist daher wichtig, dass die richtige Biopsietechnik diese entscheidenden Tests berücksichtigt, dass die richtigen Tests für bestimmte Patientenpopulationen angeordnet werden und dass die Testergebnisse genau interpretiert werden, um die Versorgung von Patienten mit zielgerichteten Wirkstoffen wie Erlotinib, Afatinib, Crizotinib und zu individualisieren Osimertinib. Molekulare Tests für NSCLC werden aufgrund unzureichender Kenntnisse des multidisziplinären Teams (Ärzte, Chirurgen und Radioonkologen) oder fehlender Kostenerstattung nicht routinemäßig angeordnet. Mehrere Studien haben dieses Versagen quantifiziert: De Souza et al. (2012) zeigten, dass bei 23,5 % der Patienten, denen Erlotinib verabreicht wurde, keine Tests auf EGFR-Mutationen beobachtet wurden, und Pan et al. (2013) zeigten, dass die EGFR-Testraten vor 2010 nur 2,3 % betrugen. 15,2 % im Jahr 2010 und immer noch nur 32,0 % im Jahr 2011. In ähnlicher Weise zeigten Spicer et al. (2015), dass 23 % der Onkologen EGFR-Mutationssubtypen bei Behandlungsentscheidungen nicht berücksichtigen und bei bis zu 25 % der Patienten keine EGFR-Mutationstests durchgeführt werden. Eine Umfrage unter 133 medizinischen Onkologen in den USA ergab, dass die meisten (74 %) nicht sehr vertraut mit der Verwendung von Biomarkern zur Anpassung der Therapie sind. Darüber hinaus enthalten Lungenkrebs-Testpanels häufig keine Sequenzierung der nächsten Generation, was den Prozess erheblich rationalisieren kann. Biopsien sind oft zu klein oder von zu geringer Qualität für angemessene Tests, was eine erneute Biopsie erforderlich macht. Ost et al. (2013) fanden beispielsweise heraus, dass nur 21 % der Patienten eine leitlinienkonforme Diagnose hatten.

Nationale Richtlinien zu molekularen Tests bei NSCLC sind beim NCCN, ASCO, College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, Association for Molecular Pathology und anderen erhältlich. Diese Leitlinien geben evidenzbasierte Empfehlungen, um die neueste klinische Forschung besser mit der Patientenversorgung in der Praxis in Einklang zu bringen. Beispielsweise stellt das NCCN fest, dass es einen signifikanten Zusammenhang zwischen EGFR-Mutationen – insbesondere Exon 19-Deletion und Exon 21 (L858R, L861) und Exon 18 (G719X, G719)-Mutationen – und der Empfindlichkeit gegenüber TKIs und der Exon 20-Insertionsmutation gibt kann eine Resistenz gegen klinisch erreichbare TKI-Spiegel vorhersagen. Die Prävalenz von EGFR-Mutationen in Adenokarzinomen beträgt 10 % der westlichen und bis zu 50 % der asiatischen Patienten, mit einer höheren EGFR-Mutationshäufigkeit bei Nichtrauchern, Frauen und nicht muzinösen Krebsarten. KRAS-Mutationen kommen am häufigsten bei Nicht-Asiaten, Rauchern und bei muzinösem Adenokarzinom vor. Darüber hinaus kann eine primäre Resistenz gegen die TKI-Therapie mit einer KRAS-Mutation assoziiert sein, sodass die KRAS-Gensequenzierung für die Auswahl von Patienten als Kandidaten für eine TKI-Therapie nützlich sein könnte. ALK-Fusionen wurden bei einer Untergruppe von Patienten mit NSCLC identifiziert und stellen eine einzigartige Untergruppe von NSCLC-Patienten dar, für die ALK-Inhibitoren eine sehr wirksame therapeutische Strategie darstellen könnten.

Die derzeitige Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC basiert auf der Bewertung genetischer Mutationen, die die Personalisierung der Behandlung mit molekular zielgerichteten Wirkstoffen steuern können. Die häufigste genetische Variante ist das Gen, das den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) kodiert und bei etwa 15 % der kaukasischen und mehr als 50 % der asiatischen Patienten gefunden wird. Patienten mit EGFR-Mutationen werden in der Regel mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib behandelt. In ähnlicher Weise stellt ein Funktionsgewinn der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) aufgrund einer Umlagerung mit Echinoderm Microtubule-Associated Protein-like 4 (EML4) einen prädiktiven Biomarker für die Wirksamkeit von ALK-TKI-Inhibitoren wie Crizotinib dar. Kliniker sind jedoch möglicherweise nicht ausreichend über neu zugelassene und neue TKIs informiert.

Für den modernen Onkologen ist es fast unmöglich, in Bezug auf den klinischen Tsunami der Forschung zur Personalisierung der NSCLC-Behandlung auf dem Laufenden zu bleiben. Dies wird durch die Tatsache belegt, dass nur 55 % bis 75 % der NSCLC-Patienten in den Vereinigten Staaten eine evidenzbasierte Versorgung erhalten. Der enorme Druck, dem Krebszentren und ihre Onkologieanbieter ausgesetzt sind, wenn es darum geht, den Wert der erbrachten Versorgung quantitativ nachzuweisen, verstärkt dieses Problem. Fast augenblicklich fordern staatliche und gewerbliche Kostenträger einen Wechsel von der Bezahlung nach Menge zur Bezahlung nach Wert. Im April 2016 implementierte CMMI das Oncology Care Model (OCM). Das neue OCM-Programm ergänzt andere wertbasierte Zahlungsinitiativen, an denen Onkologen teilnehmen können, darunter die Bundled Payment for Care Initiative, das Chronic Care Management Program, die Transforming Clinical Practices Initiative, das Transitional Care Management Program, das ACO/Medicare Shared Savings Program und Medicare Care Choice Model und andere, die schnell von kommerziellen Kostenträgern eingeführt werden. Diese Zahlungsprogramme verändern die onkologische Versorgung, sodass sie proaktiver, koordinierter, wachsamer und patientenorientierter ist. Im Mittelpunkt dieser Vergütungsreform steht der Patient als Endverbraucher von Gesundheitsleistungen. Bis vor kurzem waren die Patienten gegenüber den tatsächlichen Kosten und der Qualität der Pflege, die sie erhalten, relativ blind. Jetzt steigen die Eigenkosten steil an und Patienten haben sofortigen Zugriff auf eine Fülle von Gesundheitsinformationen, da sie gezwungen sind, besser informierte Verbraucher in Bezug auf die Kosten und wahrscheinlichen Ergebnisse ihrer Behandlung zu werden. Ein kürzlich erschienener JAMA Op-Ed-Artikel, der große Aufmerksamkeit erhielt, hebt hervor, dass die Bereitstellung einer wertorientierten Pflege ein Verständnis dafür erfordert, was der Patient schätzt. Zu diesem Zweck verlangen alle aktuellen auf Krebswerten basierenden Modelle, dass Onkologieanbieter die Versorgungsziele ihrer Patienten dokumentieren und dass der Behandlungsverlauf evidenzbasiert und den Patientenzielen angemessen ist.

Eine weitere wichtige Wertkomponente ist die Sicherstellung, dass ein Patient für die gewählte Behandlung „fit“ genug ist. Die Prioritäten gebrechlicher Patienten, deren Versorgung am teuersten ist, werden oft nicht beachtet oder erfüllt. Die Frage des Fitness-/Frailty-Status bei NSCLC ist sehr relevant, wenn man bedenkt, dass das Durchschnittsalter der Diagnose 70 Jahre beträgt. Wenn ältere Erwachsene krank sind, sind sie anfälliger für Krankenhausaufenthalte; eine höhere Inanspruchnahme des Gesundheitswesens aufgrund von Krebstoxizität treibt die Kosten des Gesundheitswesens in die Höhe. Ältere Erwachsene haben im Vergleich zu jüngeren Patienten eine 11-fach erhöhte Krebsinzidenz und eine 16-fach erhöhte Krebsmortalität. Nur 25 % der Patienten über 65 erhielten eine Chemotherapie, die als Behandlungsstandard gilt. Und diejenigen, die eine Chemotherapie erhalten, sind in klinischen Studien unterrepräsentiert. Eine umfassende geriatrische Beurteilung (Comprehensive Geriatric Assessment, CGA) wird empfohlen, um ältere Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zu stratifizieren, um sicherzustellen, dass die Dosierung der Behandlung Wirksamkeit und Toxizität ausbalanciert.

In der Vergangenheit werden GAs nicht routinemäßig durchgeführt, weil sie komplex und zeitaufwändig sind, die optimalen Instrumente zur genauen und effizienten Verabreichung des GA nicht etabliert wurden, vielen Klinikern das Wissen darüber fehlt, wie GA in die Entscheidungsfindung und Pflege älterer Erwachsener integriert werden kann, und Die Integration eines GA in eine Plattform für Gesundheitsinformationssysteme wurde nicht ausreichend auf Machbarkeit und Nutzung untersucht. Hurria und Kollegen entwickelten das Cancer Specific Geriatric Assessment (CSGA), ein kürzeres Assessment, das speziell Daten aus sieben Bereichen erfasst (funktioneller Status, komorbide Erkrankungen, psychischer Zustand, Kognition, Ernährungsstatus, soziale Unterstützung und Medikamente). Die Durchführung des CSGA dauert fast 30 Minuten, was seine Nützlichkeit in einer geschäftigen Klinik verringert.

Zur Entwicklung des Palumbo Frailty Index (FI) wurde ein modifiziertes Geriatric Assessment (mGA)-Tool verwendet, das das Alter, den Funktionsstatus, wie er durch die Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADLs) und der instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (IADLs) bestimmt wurde, sowie den Komorbiditätsstatus verwendet. . Das FI kategorisiert Patienten in die Gruppen fit, intermediär fit und gebrechlich. In einer retrospektiven Analyse der Daten von 867 älteren Erwachsenen mit MM wurden Toxizität, Behandlungsabbruch und Überlebensraten mit dem FI korreliert. Als Ergebnis dieser retrospektiven Validierungsarbeit wird der Fitness-/Gebrechlichkeitsstatus jetzt im klinischen Umfeld bewertet, indem Informationen aus einem mGA gesammelt und die Daten dem Leistungserbringer zur Verfügung gestellt werden, um Behandlungsentscheidungen zu treffen. Zu den Prädiktoren der Toxizität bei älteren Patienten gehören Alter, Tumor-/Behandlungsvariablen, Laborwerte und geriatrische Bewertungsvariablen. Das in dieser Studie verwendete mCGA umfasst die Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADLs), der instrumentellen ADLS (IADLs), des Toxizitätsrisikos mit dem „Chemotherapy Toxicity Calculator“ der Cancer and Aging Research Group (CARG) und zusätzlicher Variablen wie dem Alter in den letzten sechs Monaten, Gehör, periphere Neuropathie, Kreatinin-Clearance, Stadium und Datum der Diagnose.

Die Wissenschaft der wertorientierten Krebsbehandlung steckt noch in den Kinderschuhen. Der Zusammenhang zwischen Qualität und Patientenergebnissen ist noch weitgehend Zukunftsmusik und soll durch künftige Längsschnittstudien informiert werden, die eine neue Generation besser strukturierter Big Data beinhalten werden. Daher ist die Ausrichtung evidenzbasierter Behandlungsentscheidungen an den Patientenzielen und dem Leistungs-/Fit-Status des Patienten eine unvollkommene Wissenschaft. Es gibt keinen besseren Fall für ein solches Rätsel als bei der Patientenpopulation mit fortgeschrittenem NSCLC, bei der die Krankheit oft aggressiv ist, die Behandlungsoptionen zahlreich und kompliziert sind, die Patienten oft eine hohe krankheits- und behandlungsbedingte Symptombelastung haben und der Verlauf des Gesamtüberlebens leider darunter liegt die kürzeste aller Krebsdiagnosen.