Edistyneen NSCLC:n todisteisiin perustuvien käytäntöjen ymmärtäminen

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) aiheuttaa noin 25 % kaikista syöpäkuolemista ja on ylivoimaisesti yleisin syöpäkuolemien syy sekä miesten että naisten keskuudessa. Joka vuosi keuhkosyöpään kuolee enemmän ihmisiä kuin paksusuolen-, rinta- ja eturauhassyöpään yhteensä. NSCLC esiintyy pääasiassa vanhemmilla aikuisilla. Noin kaksi kolmesta ihmisestä, jolla on diagnosoitu keuhkosyöpä, on 65-vuotias tai vanhempi; keski-ikä diagnoosihetkellä on 70 vuotta. Huolimatta useista viime vuosikymmenien kirurgian, sädehoitoon ja kemoterapiaan liittyvistä edistysaskeleista, keuhkosyöpään johtuvat kuolleisuusluvut ovat pysyneet suhteellisen ennallaan. Useimmilla potilailla diagnosoidaan etäinen sairaus, ja heidän viiden vuoden eloonjäämisaste on vain 4 %. Nykyään kuitenkin vallitsee uusi optimismi siitä, että nämä suuntaukset ovat alkaneet muuttua, kun viimeaikainen tutkimus on johtanut keuhkosyövän geneettisen ja biologisen tiedon räjähdysmäiseen kasvuun NSCLC-tieteilijöiden ja asiantuntijakliinikon keskuudessa. Viimeaikaisen keuhkosyövän tutkimuksen pääpaino on ollut useiden immunoterapia- ja molekyylikohdennettujen aineiden kehittäminen ja myöhempi hyväksyminen sekä niihin liittyvien biomarkkerien tunnistaminen ohjaamaan hoidon valintaa niille henkilöille, joilla on spesifisiä onkogeenisiä muutoksia.

Parannuksia edistyneisiin NSCLC-tuloksiin on saatu aikaan, kun on löydetty ennustavia molekyylimarkkereita, jotka tunnistavat potilasalaryhmät, jotka voivat hyötyä kohdistetusta hoidosta. Useilla molekyylimarkkerilla on havaittu olevan kliinistä arvoa edistyneessä NSCLC:ssä: EGFR-mutaatiot, ALK-uudelleenjärjestelyt sekä HER2, MET, B-RAF, RET ja ROS1. Lisäksi keuhkojen adenokarsinooman luokitusta tarkistettiin äskettäin, ja se vaatii nyt morfologiaa, immunohistokemiallisia ja molekyylitutkimuksia, mukaan lukien EGFR- ja ALK-status sekä ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Siksi on tärkeää, että oikea biopsiatekniikka ottaa huomioon nämä tärkeät testit, että oikeat testit määrätään tietyille potilasryhmille ja että testitulokset tulkitaan tarkasti potilaiden hoidon yksilöimiseksi kohdennetuilla aineilla, kuten erlotinibi, afatinibi, krisotinibi ja osimertinibi. NSCLC:n molekyylitestausta ei tilata rutiininomaisesti monitieteisen tiimin (lääketieteen, kirurgian ja säteilyonkologit) riittämättömän tietämyksen tai korvauksen puutteen vuoksi. Useat tutkimukset ovat kvantifioineet tämän epäonnistumisen: De Souza et al (2012) osoittivat, että EGFR-mutaatioiden testausta ei havaittu 23,5 prosentilla potilaista, joille annettiin erlotinibia, ja Pan ym (2013) osoittivat, että EGFR-testausprosentti oli vain 2,3 prosenttia ennen vuotta 2010. 15,2 % vuonna 2010 ja edelleen vain 32,0 % vuonna 2011. Samoin Spicer et al (2015) osoittivat, että 23 % onkologeista ei ota huomioon EGFR-mutaatioiden alatyyppejä hoitopäätöksiä tehdessään ja EGFR-mutaatiotestejä ei tehdä jopa 25 %:lle potilaista. Tutkimuksessa, johon osallistui 133 yhdysvaltalaista lääketieteellistä onkologia, havaittiin, että useimmat (74 %) eivät ole kovin perehtyneet biomarkkerien käyttöön hoidon räätälöimiseksi. Lisäksi keuhkosyövän testipaneelit eivät usein sisällä seuraavan sukupolven sekvensointia, mikä voi virtaviivaistaa prosessia huomattavasti. Biopsiat ovat usein liian pieniä tai liian heikkolaatuisia riittävään testaukseen, mikä edellyttää rebiopsiaa. Esimerkiksi Ost ym. (2013) havaitsivat, että vain 21 %:lla potilaista oli ohjeiden mukainen diagnostinen arviointi.

Kansalliset ohjeet molekyylitestauksesta NSCLC:ssä ovat saatavilla NCCN:ltä, ASCO:lta, College of American Pathologistsilta, International Association for the Study of Lung Cancerilta, Association for Molecular Pathologyilta ja muilta. Näissä ohjeissa esitetään näyttöön perustuvia suosituksia, joiden avulla uusimmat kliiniset tutkimukset voidaan sovittaa paremmin potilaan hoitoon käytännössä. Esimerkiksi NCCN huomauttaa, että EGFR-mutaatioiden - erityisesti eksonin 19 deleetion ja eksonin 21 (L858R, L861) ja eksonin 18 (G719X, G719) mutaatioiden - ja TKI-herkkyyden välillä on merkittävä yhteys ja että eksonin 20 insertiomutaatio voi ennustaa vastustuskykyä kliinisesti saavutettaville TKI-tasoille. EGFR-mutaatioiden esiintyvyys adenokarsinoomissa on 10 % länsimaisista ja jopa 50 % aasialaisista potilaista, ja EGFR-mutaatioiden esiintyvyys on korkeampi tupakoimattomilla, naisilla ja ei-limasyöpäsyövillä. KRAS-mutaatiot ovat yleisimpiä ei-aasialaisilla, tupakoitsijoilla ja limakalvon adenokarsinoomalla. Lisäksi primaarinen resistenssi TKI-hoitoa kohtaan voi liittyä KRAS-mutaatioon, joten KRAS-geenisekvensointi voi olla hyödyllistä valittaessa potilaita TKI-hoidon ehdokkaiksi. ALK-fuusiot on tunnistettu NSCLC-potilaiden osajoukossa, ja ne edustavat ainutlaatuista NSCLC-potilaiden alaryhmää, joille ALK-estäjät voivat edustaa erittäin tehokasta terapeuttista strategiaa.

Pitkälle edenneen NSCLC:n nykyinen hoito perustuu geneettisten mutaatioiden arviointiin, jotka voivat ohjata hoidon personointia molekulaarisesti kohdistetuilla aineilla. Yleisin geneettinen variantti on geeni, joka koodaa epidermaalista kasvutekijäreseptoria (EGFR), ja sitä löytyy noin 15 %:lla valkoihoisista ja yli 50 %:lla aasialaisista potilaista. Potilaita, joilla on EGFR-mutaatioita, hoidetaan yleensä tyrosiinikinaasin estäjillä (TKI), kuten gefitinibillä, erlotinibillä tai afatinibillä. Samoin anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) toiminnan lisääntyminen, joka johtuu piikkinahkaisen mikrotubuluksiin liittyvän proteiinin kaltaisen 4:n (EML4) uudelleenjärjestelystä, edustaa ennustavaa biomarkkeria ALK-TKI-estäjien, kuten krisotinibin, tehokkuudelle. Kliinikoille ei kuitenkaan välttämättä tiedoteta riittävästi äskettäin hyväksytyistä ja uusista TKI:istä.

Nykyajan onkologin on lähes mahdotonta pysyä ajan tasalla kliinisen tsunamin tutkimuksessa, jonka tarkoituksena on mukauttaa NSCLC-hoitoa. Tämän todistaa se tosiasia, että vain 55–75 % NSCLC-potilaista Yhdysvalloissa saa näyttöön perustuvaa hoitoa. Valtavat paineet, joita syöpäkeskukset ja niiden onkologian tarjoajat kohtaavat, kun ne osoittavat määrällisesti tarjotun hoidon arvoa, lisäävät tämän ongelman. Valtiot ja kaupalliset maksajat vaativat lähes välittömästi muutosta määrän maksamisesta arvosta maksamiseen. Huhtikuussa 2016 CMMI otti käyttöön onkologian hoitomallin (OCM). Uusi OCM-ohjelma täydentää muita arvoon perustuvia maksuhankkeita, joihin onkologit voivat osallistua, mukaan lukien niputettu hoitoaloite, kroonisen hoidon hallintaohjelma, transforming Clinical Practices Initiative, siirtymävaiheen hoidon hallintaohjelma, ACO/Medicare Shared Savings -ohjelma ja Medicare Care Choice -malli ja muut kaupalliset maksajat ottavat nopeasti käyttöön. Nämä maksuohjelmat muuttavat syöpähoitoa ennakoivammaksi, koordinoidummaksi, valppaammaksi ja potilaskeskeisemmäksi. Maksuuudistuksen keskiössä on potilas terveydenhuollon loppukäyttäjänä. Viime aikoihin asti potilaat ovat olleet suhteellisen sokeita saamansa hoidon todellisille kustannuksille ja laadulle. Nyt omat kustannukset nousevat jyrkästi, ja potilailla on välitön pääsy terveystietoihin, koska heidän on tultava paremmin koulutetuiksi kuluttajiksi hoitonsa kustannusten ja todennäköisten tulosten suhteen. Äskettäin merkittävää huomiota saanut JAMA Op-Ed -teos korostaa, että arvopohjaisen hoidon tarjoaminen edellyttää ymmärrystä siitä, mitä potilas arvostaa. Tätä varten kaikki nykyiset syöpäarvoon perustuvat mallit edellyttävät, että onkologian tarjoajat dokumentoivat potilaansa hoitotavoitteet ja että hoitokurssi on näyttöön perustuva ja potilaan tavoitteiden mukainen.

Toinen tärkeä arvokomponentti on varmistaa, että potilas on tarpeeksi "kunnossa" valittuun hoitoon. Heikkopotilaiden prioriteetteja, joiden hoito on kalleinta, ei usein huomata eikä saavuteta. Sopivuus/heikkoustila NSCLC:ssä on erittäin tärkeä, koska diagnoosin keski-ikä on 70 vuotta. Kun vanhemmat aikuiset ovat sairaita, he ovat alttiimpia sairaalahoitoon; syöpämyrkyllisyydestä johtuva korkeampi terveydenhuollon käyttö nostaa terveydenhuollon kustannuksia. Vanhemmilla aikuisilla on 11-kertainen syövän ilmaantuvuus ja 16-kertainen syöpäkuolleisuus verrattuna nuorempiin potilaisiin. Vain 25 % yli 65-vuotiaista potilaista sai kemoterapiaa, jonka oletettiin olevan hoidon standardi. Ja ne, jotka saavat kemoterapiaa, ovat aliedustettuina kliinisissä tutkimuksissa. Suosittelemme kattavaa geriatrista arviointia (CGA) iäkkäiden potilaiden, joilla on pitkälle edennyt NSCLC, jakaminen, jotta varmistetaan hoidon annostus, joka tasapainottaa tehon ja toksisuuden.

Historiallisesti GA-tutkimuksia ei tehdä rutiininomaisesti, koska ne ovat monimutkaisia ​​ja aikaa vieviä, optimaalisia työkaluja GA:n täsmälliseen ja tehokkaaseen hallinnointiin ei ole luotu, monilla lääkäreillä ei ole tietoa siitä, miten GA voidaan ottaa mukaan päätöksentekoon ja iäkkäiden aikuisten hoitoon. GA:n integroimista Health Information System -alustaan ​​ei ole tutkittu riittävästi toteutettavuutta ja käyttöä varten. Hurria ja kollegat kehittivät Cancer Specific Geriatric Assessment (CSGA), lyhyemmän arvioinnin, joka kerää tiedot seitsemältä alueelta (toiminnallinen tila, samanaikaiset sairaudet, psykologinen tila, kognitio, ravitsemustila, sosiaalinen tuki ja lääkkeet). CSGA vaatii lähes 30 minuuttia, mikä vähentää sen hyödyllisyyttä kiireisessä klinikassa.

Palumbo Frailty Indexin (FI) kehittämiseen käytettiin muokattua Geriatric Assessment (mGA) -työkalua, joka hyödyntää ikää, toiminnallista tilaa jokapäiväisen elämän aktiviteetin (ADL) ja instrumentaalisen päivittäisen elämän toiminnan (IADL) arvioinnin perusteella sekä komorbiditeettitilaa. . FI luokittelee potilaat hyväkuntoisiin, keskikokoisiin ja heikkokuntoisiin ryhmiin. Retrospektiivisessä analyysissä 867 vanhemmasta aikuisesta, joilla oli MM, toksisuus, hoidon lopettaminen ja eloonjäämisluvut korreloivat FI:n kanssa. Tämän retrospektiivisen validointityön tuloksena kunto-/heikkoustilaa arvioidaan nyt kliinisessä ympäristössä keräämällä tietoa mGA:sta ja toimittamalla tiedot hoidon tarjoajalle hoitopäätösten ohjaamiseksi. Iäkkäiden potilaiden toksisuuden ennustajia ovat ikä, kasvain/hoitomuuttujat, laboratoriot ja geriatriset arviointimuuttujat. Tässä tutkimuksessa käytetty mCGA sisältää päivittäisen elämäntilanteen (ADL:t), instrumentaalisen ADLS:n (IADL:n), toksisuusriskin arvioinnin Cancer and Aging Research Groupin (CARG) "kemoterapian toksisuuslaskuria" käyttäen ja muita muuttujia, kuten ikä, ikärajat. viimeiset kuusi kuukautta, kuulo, perifeerinen neuropatia, kreatiniinipuhdistuma, diagnoosivaihe ja päivämäärä.

Tiede arvopohjaisesta syövänhoidosta on lapsenkengissään. Laadun ja potilastulosten yhdistäminen on edelleen suurelta osin tulevaisuuden asia, ja siitä saadaan tietoa tulevista pitkittäistutkimuksista, jotka sisältävät uuden sukupolven paremmin jäsenneltyä big dataa. Näin ollen näyttöön perustuvien hoitopäätösten yhteensovittaminen potilaan tavoitteiden ja potilaan suorituskyvyn/kunnon tilan kanssa on epätäydellinen tiede. Ei ole parempaa tapausta tällaisesta ongelmasta kuin pitkälle edenneen NSCLC-potilaspopulaatiossa, jossa sairaus on usein aggressiivinen, hoitovaihtoehtoja on lukuisia ja monimutkaisia, potilailla on usein suuri sairaus- ja hoitoon liittyvä oiretaakka, ja yleinen eloonjäämisrata on valitettavasti lyhin kaikista syöpädiagnooseista.