고급 NSCLC의 증거 기반 진료 패턴 이해

비소세포폐암(NSCLC)은 모든 암 사망의 약 25%를 차지하며 남성과 여성 모두에서 암 사망의 가장 큰 원인입니다. 매년 결장암, 유방암, 전립선암을 합친 것보다 더 많은 사람들이 폐암으로 사망합니다. NSCLC는 주로 노인에게서 발생합니다. 폐암 진단을 받은 사람의 약 3명 중 2명은 65세 이상입니다. 진단 당시의 평균 연령은 70세입니다. 지난 수십 년 동안 수술, 방사선 요법 및 화학 요법과 관련된 많은 발전에도 불구하고 폐암으로 인한 사망률은 상대적으로 변하지 않았습니다. 대부분의 환자는 원격 질환으로 진단되며 5년 생존율은 4%에 불과합니다. 그러나 최근 연구 발전으로 인해 NSCLC 과학자와 전문 임상의 사이에서 폐암 유전 및 생물학적 지식이 폭발적으로 증가함에 따라 이러한 경향이 변화하기 시작했다는 새로운 낙관론이 있습니다. 최근 폐암 연구의 주요 초점은 여러 면역 요법 및 분자 표적 제제의 개발 및 후속 승인과 특정 발암성 변화를 품고 있는 개인을 위한 치료 선택을 안내하는 데 도움이 되는 관련 바이오마커의 식별이었습니다.

진행된 NSCLC 결과의 개선은 표적 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 환자의 하위 그룹을 식별하는 예측 분자 마커의 발견에 의해 달성되었습니다. HER2, MET, B-RAF, RET 및 ROS1뿐만 아니라 EGFR 돌연변이, ALK 재배열과 같은 여러 분자 마커가 진행성 NSCLC에서 임상적 가치를 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, 폐 선암종에 대한 분류는 최근 개정되었으며 이제 EGFR 및 ALK 상태뿐만 아니라 ROS1, BRAF, HER2, MET, RET를 포함하는 형태학, 면역조직화학 및 분자 연구가 필요합니다. 따라서 적절한 생검 기술이 이러한 중요한 테스트를 수용하고, 특정 환자 집단에 대해 올바른 테스트가 지시되고, 테스트 결과가 정확하게 해석되어 엘로티닙, 아파티닙, 크리조티닙 및 오시머티닙. NSCLC에 대한 분자 검사는 다학제 팀(내과, 외과 및 방사선 종양 전문의)의 지식 부족 또는 상환 부족으로 인해 일상적으로 지시되지 않습니다. 여러 연구에서 이 실패를 정량화했습니다. De Souza 등(2012)은 엘로티닙을 투여한 환자의 23.5%에서 EGFR 돌연변이에 대한 검사가 관찰되지 않았으며 Pan 등(2013)은 2010년 이전에 EGFR 검사 비율이 2.3%에 불과했음을 입증했습니다. 2010년에는 15.2%, 2011년에는 여전히 32.0%에 불과합니다. 유사하게, Spicer et al(2015)은 종양학자의 23%가 치료 결정을 내릴 때 EGFR 돌연변이 아형을 고려하지 않으며 EGFR 돌연변이 검사가 환자의 최대 25%에서 수행되지 않는다는 것을 보여주었습니다. 133명의 미국 종양 전문의를 대상으로 한 설문 조사에서 대부분(74%)이 바이오마커를 사용하여 치료를 맞춤화하는 데 익숙하지 않은 것으로 나타났습니다. 또한 폐암 검사 패널에는 프로세스를 크게 간소화할 수 있는 차세대 시퀀싱이 포함되지 않는 경우가 많습니다. 생검은 종종 적절한 검사를 하기에는 너무 작거나 품질이 너무 낮아 재생검이 필요합니다. 예를 들어, Ost 등(2013)은 환자의 21%만이 지침과 일치하는 진단 평가를 받았다는 사실을 발견했습니다.

NSCLC의 분자 검사에 대한 국가 지침은 NCCN, ASCO, 미국 병리학 대학, 국제 폐암 연구 협회, 분자 병리 협회 등에서 구할 수 있습니다. 이 지침은 최신 임상 연구를 실제 환자 치료와 더 잘 일치시키기 위해 증거 기반 권장 사항을 제시합니다. 예를 들어, NCCN은 EGFR 돌연변이, 특히 엑손 19 결실과 엑손 21(L858R, L861) 및 엑손 18(G719X, G719) 돌연변이와 TKI에 대한 민감성 사이에 상당한 연관성이 있으며, 엑손 20 삽입 돌연변이가 임상적으로 달성 가능한 수준의 TKI에 대한 내성을 예측할 수 있습니다. 선암종에서 EGFR 돌연변이의 유병률은 서양 환자의 10%, 아시아 환자의 최대 50%이며, 비흡연자, 여성 및 비점액암에서 EGFR 돌연변이 빈도가 더 높습니다. KRAS 돌연변이는 비아시아인, 흡연자, 점액성 선암종에서 가장 흔합니다. 또한 TKI 요법에 대한 일차 내성은 KRAS 돌연변이와 관련이 있을 수 있으므로 KRAS 유전자 시퀀싱은 TKI 요법 대상 환자를 선택하는 데 유용할 수 있습니다. ALK 융합은 NSCLC 환자의 하위 집합에서 확인되었으며 ALK 억제제가 매우 효과적인 치료 전략을 나타낼 수 있는 NSCLC 환자의 고유한 하위 집합을 나타냅니다.

진행성 NSCLC의 현재 치료는 분자 표적 제제로 치료의 개인화를 안내할 수 있는 유전적 돌연변이의 평가를 기반으로 합니다. 가장 흔한 유전적 변이는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)를 암호화하는 유전자이며 백인의 약 15%와 아시아인 환자의 50% 이상에서 발견됩니다. EGFR 돌연변이가 있는 환자는 일반적으로 게피티닙, 에를로티닙 또는 아파티닙과 같은 티로신 키나제 억제제(TKI)로 치료합니다. 유사하게 극피동물 미세소관 관련 단백질 유사 4(EML4)와의 재배열로 인한 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 기능 획득은 크리조티닙과 같은 ALK-TKI 억제제의 효능에 대한 예측 바이오마커를 나타냅니다. 그러나 임상의는 새로 승인되고 등장하는 TKI에 대해 충분히 알지 못할 수 있습니다.

현대 종양 전문의가 NSCLC 치료를 개인화하기 위한 연구의 임상 쓰나미에 대해 최신 정보를 유지하는 것은 거의 불가능합니다. 이것은 미국 내 NSCLC 환자의 55% -75%만이 증거 기반 치료를 받고 있다는 사실에 의해 입증됩니다. 암 센터와 종양학 제공자가 제공하는 치료의 가치를 정량적으로 입증해야 하는 엄청난 압력에 직면하여 이 문제가 복잡해집니다. 거의 즉각적으로 정부와 상업 지불자들은 수량에 따른 지불에서 가치에 대한 지불로의 변화를 요구하고 있습니다. 2016년 4월 CMMI는 종양 치료 모델(OCM)을 구현했습니다. 새로운 OCM 프로그램은 Bundled Payment for Care Initiative, Chronic Care Management Program, Transforming Clinical Practices Initiative, Transitional Care Management Program, ACO/Medicare Shared Savings Program, Medicare Care Choice 모델 및 기타 상업 지불자가 빠르게 도입하고 있습니다. 이러한 지불 프로그램은 종양학 치료를 변화시켜 더욱 능동적이고, 조정되고, 주의를 기울이고, 환자 중심이 되도록 합니다. 이러한 지불 개혁의 중심에는 의료 서비스의 궁극적인 소비자인 환자가 있습니다. 최근까지 환자들은 그들이 받는 진료의 실제 비용과 질에 대해 상대적으로 눈이 멀었습니다. 이제 본인 부담 비용이 가파르게 증가하고 있으며 환자는 비용과 치료 결과에 대해 더 잘 교육받은 소비자가 되어야 하므로 수많은 건강 정보에 즉시 액세스할 수 있습니다. 상당한 관심을 받은 최근 JAMA Op-Ed 기사는 가치 기반 치료를 제공하려면 환자가 중요하게 여기는 것이 무엇인지 이해해야 한다는 점을 강조합니다. 이를 위해 현재의 모든 암 가치 기반 모델은 종양학 제공자가 환자의 치료 목표를 문서화하고 치료 과정이 증거 기반이며 환자 목표에 상응하도록 요구합니다.

가치의 또 다른 중요한 구성 요소는 환자가 선택한 치료에 충분히 "적합"하도록 보장하는 것입니다. 가장 비용이 많이 드는 허약한 환자의 우선 순위는 종종 눈에 띄지도 충족되지도 않습니다. 평균 진단 연령이 70세라는 점을 감안할 때 NSCLC의 건강/허약 상태 문제는 매우 관련이 있습니다. 노인이 아프면 입원할 가능성이 더 높습니다. 암 독성으로 인한 의료 이용률 증가는 의료 비용을 증가시킵니다. 고령자는 젊은 환자에 비해 암 발생률이 11배, 암 사망률이 16배 증가합니다. 65세 이상의 환자 중 25%만이 화학 요법을 받았고 표준 치료로 간주되었습니다. 그리고 화학 요법을 받는 사람들은 임상 시험에서 과소 대표됩니다. 효능과 독성의 균형을 이루는 치료 용량을 보장하기 위해 진행성 NSCLC가 있는 노인 환자를 계층화하기 위해 종합 노인병 평가(CGA)가 권장됩니다.

역사적으로 GA는 복잡하고 시간 소모적이어서 GA를 정확하고 효율적으로 관리하기 위한 최적의 도구가 확립되지 않았고, 많은 임상의는 GA를 의사 결정 및 노인 관리에 통합하는 방법에 대한 지식이 부족하고, GA를 건강 정보 시스템 플랫폼에 통합하는 것은 타당성 및 사용에 대해 충분히 연구되지 않았습니다. Hurria와 동료들은 7개 영역(기능 상태, 동반 질환, 심리적 상태, 인지, 영양 상태, 사회적 지원 및 약물)에서 데이터를 구체적으로 캡처하는 더 짧은 평가인 암 특정 노인 평가(CSGA)를 개발했습니다. CSGA는 완료하는 데 거의 30분이 소요되므로 바쁜 클리닉에서 유용성이 떨어집니다.

연령, 일상 생활 활동(ADL) 및 도구적 일상 생활 활동(IADL)의 평가에 의해 결정되는 기능적 상태와 동반이환 상태를 활용하는 수정된 노인병 평가(mGA) 도구는 Palumbo Frailty Index(FI)를 개발하는 데 사용되었습니다. . FI는 환자를 적합, 중간 적합 및 허약 그룹으로 분류합니다. 867명의 MM 노인에 대한 후향적 데이터 분석에서 독성, 치료 중단 및 생존율은 FI와 상관관계가 있었습니다. 이 후향적 검증 작업의 결과로 mGA에서 정보를 수집하고 의료 제공자에게 데이터를 제공하여 치료 결정을 안내함으로써 임상 환경에서 건강/허약 상태를 평가하고 있습니다. 노인 환자의 독성 예측 인자에는 연령, 종양/치료 변수, 실험실 및 노인 평가 변수가 포함됩니다. 이 연구에 사용된 mCGA에는 일상 생활 활동(ADL), 도구적 ADLS(IADL), Cancer and Aging Research Group(CARG)의 "화학요법 독성 계산기"를 사용한 독성 위험 평가 및 연령, 가을과 같은 추가 변수가 포함됩니다. 지난 6개월, 청력, 말초 신경병증, 크레아티닌 청소율, 병기 및 진단 날짜.

가치 기반 암 치료의 과학은 초기 단계에 있습니다. 품질과 환자 결과의 연관성은 여전히 ​​미래의 일입니다. 더 나은 구조의 차세대 빅 데이터를 포함하는 종적 연구를 통해 알 수 있습니다. 따라서 증거 기반 치료 결정을 환자 목표 및 환자의 수행/적합성 상태와 일치시키는 것은 불완전한 과학입니다. 질병이 종종 공격적이고, 치료 선택이 많고 복잡하며, 환자는 종종 질병 및 치료 관련 증상 부담이 높으며, 전체 생존 궤적은 슬프게도 모든 암 진단 중 가장 짧습니다.