Inzicht in op bewijzen gebaseerde praktijkpatronen in geavanceerde NSCLC

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is verantwoordelijk voor ongeveer 25% van alle sterfgevallen door kanker en is verreweg de belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij zowel mannen als vrouwen. Elk jaar sterven er meer mensen aan longkanker dan aan colon-, borst- en prostaatkanker samen. NSCLC komt vooral voor bij oudere volwassenen. Ongeveer twee op de drie mensen met longkanker zijn 65 jaar of ouder; de gemiddelde leeftijd op het moment van diagnose is 70 jaar. Ondanks de vele vorderingen die de afgelopen decennia zijn gemaakt op het gebied van chirurgie, bestraling en chemotherapie, zijn de sterftecijfers als gevolg van longkanker relatief onveranderd gebleven. De meeste patiënten worden gediagnosticeerd met verre ziekte en hebben een 5-jaarsoverleving van slechts 4%. Tegenwoordig is er echter hernieuwd optimisme dat deze trends beginnen te veranderen, aangezien recente onderzoeksvooruitgang heeft geleid tot een explosie van genetische en biologische kennis van longkanker onder NSCLC-wetenschappers en deskundige clinici. Een belangrijke focus van recent longkankeronderzoek was de ontwikkeling en daaropvolgende goedkeuring van verschillende immunotherapie en moleculair gerichte middelen en de identificatie van gerelateerde biomarkers om de behandelingskeuze te helpen begeleiden voor die personen die specifieke oncogene veranderingen hebben.

Verbeteringen in geavanceerde NSCLC-uitkomsten zijn bereikt door de ontdekking van voorspellende moleculaire markers die subgroepen van patiënten identificeren die baat kunnen hebben bij gerichte behandeling. Er is gevonden dat meerdere moleculaire markers klinische waarde hebben bij geavanceerde NSCLC: EGFR-mutaties, ALK-herrangschikkingen, evenals HER2, MET, B-RAF, RET en ROS1. Bovendien is de classificatie voor longadenocarcinoom onlangs herzien en vereist nu morfologie, immunohistochemische en moleculaire studies, waaronder EGFR- en ALK-status, evenals ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Het is dus belangrijk dat de juiste biopsietechniek geschikt is voor deze cruciale tests, dat de juiste tests worden besteld voor specifieke patiëntenpopulaties en dat de testresultaten nauwkeurig worden geïnterpreteerd om de zorg voor patiënten te individualiseren met gerichte middelen zoals erlotinib, afatinib, crizotinib en osimertinib. Moleculaire tests voor NSCLC worden niet routinematig besteld vanwege onvoldoende kennis van het multidisciplinaire team (medische, chirurgische en radiotherapeutische oncologen) of gebrek aan vergoeding. Verschillende onderzoeken hebben dit falen gekwantificeerd: De Souza et al (2012) toonden aan dat er niet werd getest op EGFR-mutaties bij 23,5% van de patiënten die erlotinib kregen toegediend, en Pan et al (2013) toonden aan dat de EGFR-testpercentages vóór 2010 slechts 2,3% waren. 15,2% in 2010 en nog maar 32,0% in 2011. Evenzo toonden Spicer et al (2015) aan dat 23% van de oncologen geen rekening houdt met EGFR-mutatiesubtypen bij het nemen van behandelbeslissingen en dat EGFR-mutatietesten niet worden uitgevoerd bij maximaal 25% van de patiënten. Uit een onderzoek onder 133 medische oncologen in de VS bleek dat de meesten (74%) niet erg bekend zijn met het gebruik van biomarkers om therapie op maat te maken. Bovendien bevatten testpanels voor longkanker vaak geen sequencing van de volgende generatie, wat het proces enorm kan stroomlijnen. Biopsieën zijn vaak te klein of van te lage kwaliteit voor adequaat testen, waardoor een nieuwe biopsie noodzakelijk is. Ost et al (2013) ontdekten bijvoorbeeld dat slechts 21% van de patiënten een diagnostische evaluatie had die in overeenstemming was met de richtlijnen.

Nationale richtlijnen voor moleculair testen bij NSCLC zijn verkrijgbaar bij de NCCN, ASCO, College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, Association for Molecular Pathology en anderen. Deze richtlijnen doen evidence-based aanbevelingen om de nieuwste klinische onderzoeken beter af te stemmen op de patiëntenzorg in de praktijk. De NCCN merkt bijvoorbeeld op dat er een significant verband bestaat tussen EGFR-mutaties - vooral exon 19-deletie en exon 21 (L858R, L861) en exon 18 (G719X, G719) -mutaties - en gevoeligheid voor TKI's, en dat de exon 20-insertiemutatie kan resistentie tegen klinisch haalbare niveaus van TKI's voorspellen. De prevalentie van EGFR-mutaties bij adenocarcinomen is 10% van de westerse en tot 50% van de Aziatische patiënten, met een hogere EGFR-mutatiefrequentie bij niet-rokers, vrouwen en niet-slijmvlieskankers. KRAS-mutaties komen het meest voor bij niet-Aziaten, rokers en bij mucineus adenocarcinoom. Bovendien kan primaire resistentie tegen TKI-therapie in verband worden gebracht met KRAS-mutatie, dus KRAS-gensequencing kan nuttig zijn voor de selectie van patiënten als kandidaten voor TKI-therapie. ALK-fusies zijn geïdentificeerd in een subgroep van patiënten met NSCLC en vertegenwoordigen een unieke subgroep van NSCLC-patiënten voor wie ALK-remmers een zeer effectieve therapeutische strategie kunnen zijn.

De huidige behandeling van geavanceerde NSCLC is gebaseerd op de evaluatie van genetische mutaties die de personalisatie van de behandeling met moleculair gerichte middelen kunnen begeleiden. De meest voorkomende genetische variant is het gen dat codeert voor de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en wordt aangetroffen bij ongeveer 15% van de blanke en meer dan 50% van de Aziatische patiënten. Patiënten met EGFR-mutaties worden meestal behandeld met tyrosinekinaseremmers (TKI), zoals gefitinib, erlotinib of afatinib. Evenzo vertegenwoordigt een functiewinst van anaplastisch lymfoomkinase (ALK) als gevolg van een herschikking met de echinoderm microtubule-geassocieerde eiwitachtige 4 (EML4) een voorspellende biomarker van de werkzaamheid van ALK-TKI-remmers zoals crizotinib. Het is echter mogelijk dat clinici onvoldoende worden geïnformeerd over nieuw goedgekeurde en opkomende TKI's.

Het is bijna onmogelijk voor de moderne oncoloog om actueel te blijven met betrekking tot de klinische tsunami van onderzoek om NSCLC-behandeling te personaliseren. Dit blijkt uit het feit dat slechts 55% -75% van de NSCLC-patiënten in de Verenigde Staten evidence-based zorg krijgen. De enorme druk waarmee kankercentra en hun oncologieaanbieders worden geconfronteerd bij het meetbaar aantonen van de waarde van de geleverde zorg, verergert dit probleem. Vrijwel onmiddellijk eisen de overheid en commerciële betalers een verandering van betalen voor kwantiteit naar betalen voor waarde. In april 2016 heeft CMMI het Oncologisch Zorgmodel (OCM) geïmplementeerd. Het nieuwe OCM-programma is een aanvulling op andere op waarde gebaseerde betalingsinitiatieven waaraan oncologen kunnen deelnemen, waaronder het gebundelde betaling voor zorg-initiatief, het Chronic Care Management-programma, het Transforming Clinical Practices-initiatief, het Transitional Care Management-programma, het ACO/Medicare Shared Savings-programma en Medicare Care Choice Model, en andere worden snel geïntroduceerd door commerciële betalers. Deze betalingsprogramma's transformeren de oncologische zorg zodat deze proactiever, gecoördineerder, waakzamer en patiëntgerichter wordt. Centraal in deze betalingshervorming staat de patiënt, als de uiteindelijke consument van gezondheidszorgdiensten. Tot voor kort waren patiënten relatief blind voor de werkelijke kosten en kwaliteit van de zorg die ze ontvangen. Nu stijgen de contante kosten sterk en hebben patiënten direct toegang tot een schat aan gezondheidsinformatie, aangezien ze gedwongen worden om beter opgeleide consumenten te worden met betrekking tot de kosten en de waarschijnlijke resultaten van hun behandeling. Een recent JAMA Op-Ed-stuk dat veel aandacht kreeg, benadrukt dat het leveren van op waarde gebaseerde zorg inzicht vereist in wat de patiënt waardeert. Daartoe vereisen alle huidige op kanker gebaseerde modellen dat oncologieaanbieders de zorgdoelen van hun patiënten documenteren en dat het behandeltraject evidence-based is en in overeenstemming is met de doelen van de patiënt.

Een ander belangrijk onderdeel van waarde is ervoor te zorgen dat een patiënt "fit" genoeg is voor de geselecteerde behandeling. De prioriteiten van kwetsbare patiënten, wier zorg het duurst is, worden vaak niet opgemerkt of nagekomen. De kwestie van fit/frailty-status bij NSCLC is zeer relevant, aangezien de gemiddelde leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld 70 jaar is. Wanneer oudere volwassenen ziek zijn, zijn ze meer vatbaar voor ziekenhuisopname; hoger gebruik van de gezondheidszorg als gevolg van kankertoxiciteit drijft de kosten van de gezondheidszorg op. Oudere volwassenen hebben een 11-voudig verhoogde incidentie van kanker en een 16-voudig verhoogde incidentie van kankersterfte in vergelijking met jongere patiënten. Slechts 25% van de 65-plussers kreeg chemotherapie, naar wordt aangenomen de standaardbehandeling. En degenen die wel chemotherapie krijgen, zijn ondervertegenwoordigd in klinische onderzoeken. Uitgebreide geriatrische beoordeling (CGA) wordt aanbevolen om oudere patiënten met gevorderde NSCLC te stratificeren om te zorgen voor een behandelingsdosering die de werkzaamheid en toxiciteit in balans houdt.

Historisch gezien worden GA's niet routinematig uitgevoerd omdat ze complex en tijdrovend zijn, de optimale hulpmiddelen voor het nauwkeurig en efficiënt toedienen van de GA niet zijn vastgesteld, veel clinici niet weten hoe ze GA moeten integreren in de besluitvorming en zorg voor oudere volwassenen, en integratie van een GA in een Health Information System-platform is niet voldoende onderzocht op haalbaarheid en gebruik. Hurria en collega's ontwikkelden de Cancer Specific Geriatric Assessment (CSGA), een kortere beoordeling die specifiek gegevens vastlegt uit zeven domeinen (functionele status, comorbide medische aandoeningen, psychologische toestand, cognitie, voedingsstatus, sociale ondersteuning en medicijnen). De CSGA heeft bijna 30 minuten nodig om te voltooien, wat het nut ervan in een drukke kliniek vermindert.

Een aangepaste tool voor geriatrische beoordeling (mGA) die gebruikmaakt van leeftijd, functionele status zoals bepaald door beoordeling van activiteiten van het dagelijks leven (ADL's) en instrumentele activiteiten van het dagelijks leven (IADL's), plus comorbiditeitsstatus, werd gebruikt om de Palumbo Frailty Index (FI) te ontwikkelen. . De FI categoriseert patiënten in groepen van fit, intermediair fit en kwetsbaar. In een retrospectieve analyse van gegevens van 867 oudere volwassenen met MM waren toxiciteit, stopzetting van de behandeling en overlevingspercentages gecorreleerd met de FI. Als resultaat van dit retrospectieve validatiewerk wordt de fit/frailty-status nu geëvalueerd in de klinische setting door informatie te verzamelen van een mGA en de gegevens aan de zorgverlener te verstrekken om behandelbeslissingen te begeleiden. Voorspellers van toxiciteit bij oudere patiënten zijn onder meer leeftijd, tumor-/behandelingsvariabelen, laboratoriumonderzoek en geriatrische beoordelingsvariabelen. De mCGA die in deze studie wordt gebruikt, omvat beoordeling van activiteiten van het dagelijks leven (ADL's), instrumentele ADLS (IADL's), risico op toxiciteit met behulp van de "Chemotherapy Toxicity Calculator" van de Cancer and Aging Research Group (CARG) en aanvullende variabelen zoals leeftijd, de afgelopen zes maanden, gehoor, perifere neuropathie, creatinineklaring, stadium en datum van diagnose.

De wetenschap van op waarde gebaseerde kankerzorg staat nog in de kinderschoenen. De associatie van kwaliteit en patiëntuitkomsten is nog steeds grotendeels iets van de toekomst - dit zal worden bepaald door toekomstige longitudinale studies die een nieuwe generatie van beter gestructureerde big data zullen omvatten. Het afstemmen van evidence-based behandelingsbeslissingen op de doelen van de patiënt en de prestatie/conditie van de patiënt is dus een onvolmaakte wetenschap. Er is geen beter geval van zo'n raadsel dan bij de gevorderde NSCLC-patiëntenpopulatie, waar de ziekte vaak agressief is, behandelingskeuzes talrijk en gecompliceerd zijn, patiënten vaak een hoge ziekte- en behandelingsgerelateerde symptoomlast hebben en het algehele overlevingstraject helaas onder de maat is. de kortste van alle kankerdiagnoses.