Forstå evidensbaserte praksismønstre i avansert NSCLC

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for omtrent 25 % av alle kreftdødsfall og er den klart ledende årsaken til kreftdød blant både menn og kvinner. Hvert år dør flere mennesker av lungekreft enn av tykktarms-, bryst- og prostatakreft til sammen. NSCLC forekommer hovedsakelig hos eldre voksne. Omtrent to av tre personer diagnostisert med lungekreft er 65 år eller eldre; gjennomsnittsalderen ved diagnosetidspunktet er 70 år. Til tross for de mange fremskritt de siste tiårene knyttet til kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi, har dødsrater som kan tilskrives lungekreft holdt seg relativt uendret. De fleste pasienter er diagnostisert med fjern sykdom og har en 5-års overlevelse på kun 4%. I dag er det imidlertid fornyet optimisme om at disse trendene har begynt å endre seg ettersom nyere forskningsfremskritt har ført til en eksplosjon i genetisk og biologisk kunnskap om lungekreft blant NSCLC-forskere og ekspertklinikere. Et hovedfokus i nyere lungekreftforskning har vært utviklingen og påfølgende godkjenning av flere immunterapi- og molekylærmålrettede midler og identifisering av relaterte biomarkører for å hjelpe med å veilede behandlingsvalg for de individene som har spesifikke onkogene endringer.

Forbedringer i avanserte NSCLC-resultater har blitt oppnådd ved oppdagelsen av prediktive molekylære markører som identifiserer undergrupper av pasienter som kan ha nytte av målrettet behandling. Flere molekylære markører har vist seg å ha klinisk verdi ved avansert NSCLC: EGFR-mutasjoner, ALK-omorganiseringer, samt HER2, MET, B-RAF, RET og ROS1. I tillegg ble klassifiseringen for lungeadenokarsinom nylig revidert og krever nå morfologi, immunhistokjemiske og molekylære studier, inkludert EGFR- og ALK-status, samt ROS1, BRAF, HER2, MET, RET. Det er derfor viktig at riktig biopsiteknikk imøtekommer disse avgjørende testene, at de riktige testene bestilles for spesifikke pasientpopulasjoner, og at resultatene av testingen tolkes nøyaktig for å individualisere omsorgen for pasienter med målrettede midler som erlotinib, afatinib, crizotinib og osmertinib. Molekylær testing for NSCLC bestilles ikke rutinemessig på grunn av utilstrekkelig kunnskap fra det tverrfaglige teamet (medisinske, kirurgiske og strålingsonkologer) eller mangel på refusjon. Flere studier har kvantifisert denne feilen: De Souza et al (2012) viste at ingen testing for EGFR-mutasjoner ble observert hos 23,5 % av pasientene som ble administrert med erlotinib, og Pan et al (2013) viste at EGFR-testfrekvensen bare var 2,3 % før 2010, 15,2 % i 2010, og fortsatt bare 32,0 % i 2011. Tilsvarende viste Spicer et al (2015) at 23 % av onkologene ikke vurderer EGFR-mutasjonssubtyper når de tar behandlingsbeslutninger, og EGFR-mutasjonstesting utføres ikke hos opptil 25 % av pasientene. En undersøkelse blant 133 amerikanske medisinske onkologer fant at de fleste (74 %) ikke er veldig kjent med bruk av biomarkører for å skreddersy terapi. I tillegg inkluderer testpaneler for lungekreft ofte ikke neste generasjons sekvensering, noe som i stor grad kan effektivisere prosessen. Biopsier er ofte for små eller for lav kvalitet for tilstrekkelig testing, noe som krever rebiopsi. For eksempel fant Ost et al (2013) at bare 21 % av pasientene hadde en diagnostisk evaluering i samsvar med retningslinjer.

Nasjonale retningslinjer for molekylær testing i NSCLC er tilgjengelig fra NCCN, ASCO, College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, Association for Molecular Pathology, og andre. Disse retningslinjene gir evidensbaserte anbefalinger for bedre å tilpasse den nyeste kliniske forskningen med pasientbehandling i praksis. For eksempel bemerker NCCN at det er en betydelig assosiasjon mellom EGFR-mutasjoner - spesielt ekson 19-delesjon og ekson 21 (L858R, L861) og ekson 18 (G719X, G719) mutasjoner - og følsomhet for TKI-er, og at ekson 20-innsettingsmutasjonen kan forutsi resistens mot klinisk oppnåelige nivåer av TKI-er. Prevalensen av EGFR-mutasjoner i adenokarsinomer er 10 % av vestlige og opptil 50 % av asiatiske pasienter, med høyere EGFR-mutasjonsfrekvens hos ikke-røykere, kvinner og ikke-slimhinnekreft. KRAS-mutasjoner er mest vanlig hos ikke-asiater, røykere og ved slimete adenokarsinom. I tillegg kan primær resistens mot TKI-terapi være assosiert med KRAS-mutasjon, så KRAS-gensekvensering kan være nyttig for valg av pasienter som kandidater for TKI-terapi. ALK-fusjoner er identifisert i en undergruppe av pasienter med NSCLC og representerer en unik undergruppe av NSCLC-pasienter for hvem ALK-hemmere kan representere en svært effektiv terapeutisk strategi.

Den nåværende behandlingen av avansert NSCLC er basert på evaluering av genetiske mutasjoner som kan lede personalisering av behandling med molekylært målrettede midler. Den vanligste genetiske varianten er genet som koder for den epidermale vekstfaktorreseptoren (EGFR) og finnes hos omtrent 15 % av kaukasiske og mer enn 50 % av asiatiske pasienter. Pasienter med EGFR-mutasjoner behandles vanligvis med tyrosinkinasehemmere (TKI), som gefitinib, erlotinib eller afatinib. På samme måte representerer en funksjonsøkning av anaplastisk lymfomkinase (ALK) på grunn av en omorganisering med pigghudmikrotubuli-assosiert proteinlignende 4 (EML4) en prediktiv biomarkør for effektiviteten til ALK-TKI-hemmere som crizotinib. Imidlertid kan det hende at klinikere ikke er tilstrekkelig informert om nylig godkjente og nye TKI-er.

Det er nesten umulig for den moderne onkologen å holde seg oppdatert angående den kliniske tsunamien av forskning for å tilpasse NSCLC-behandling. Dette er bevist av det faktum at bare 55% -75% av NSCLC-pasienter i USA mottar evidensbasert behandling. Det enorme presset kreftsentre og deres onkologileverandører står overfor når de kvantifiserbart viser verdien i omsorgen som leveres, forener dette problemet. Nesten øyeblikkelig krever offentlige og kommersielle betalere en endring fra å betale for kvantitet til å betale for verdi. I april 2016 implementerte CMMI Oncology Care Model (OCM). Det nye OCM-programmet er komplementært til andre verdibaserte betalingsinitiativer som onkologer kan delta i, inkludert Bundle Payment for Care Initiative, Chronic Care Management Program, Transforming Clinical Practices Initiative, Transitional Care Management Program, ACO/Medicare Shared Savings Program, og Medicare Care Choice Model, og andre som raskt introduseres av kommersielle betalere. Disse betalingsprogrammene forvandler onkologisk omsorg slik at den er mer proaktiv, koordinert, årvåken og pasientfokusert. I sentrum av denne betalingsreformen er pasienten, som den endelige forbrukeren av helsetjenester. Inntil nylig har pasienter vært relativt blinde for de faktiske kostnadene og kvaliteten på behandlingen de mottar. Nå øker egenkostnadene bratt og pasienter har umiddelbar tilgang til en mengde helseinformasjon ettersom de blir tvunget til å bli bedre utdannede forbrukere angående kostnadene og sannsynlige resultatene av behandlingen. Et nylig JAMA Op-Ed-stykke som har fått betydelig oppmerksomhet fremhever at det å levere verdibasert omsorg krever en forståelse av hva pasienten verdsetter. For det formål krever alle gjeldende kreftverdibaserte modeller at onkologileverandører dokumenterer pasientens mål for omsorgen og at behandlingsforløpet er evidensbasert og står i forhold til pasientens mål.

En annen betydelig verdikomponent er å sikre at en pasient er "fit" nok for den valgte behandlingen. Prioriteringene til skrøpelige pasienter, hvis omsorg er den dyreste, blir ofte ikke lagt merke til eller oppfylt. Spørsmålet om fit/skjørhetsstatus ved NSCLC er svært relevant, gitt at gjennomsnittsalderen for diagnose er 70 år. Når eldre voksne er syke, er de mer utsatt for sykehusinnleggelse; høyere bruk av helsetjenester på grunn av krefttoksisitet øker kostnadene for helsetjenester. Eldre voksne har en 11 ganger økt forekomst av kreft og en 16 ganger økt forekomst av kreftdødelighet sammenlignet med yngre pasienter. Bare 25 % av pasientene over 65 år fikk kjemoterapi, antatt å være standardbehandlingen. Og de som får cellegift er underrepresentert i kliniske studier. Omfattende geriatrisk vurdering (CGA) anbefales for å stratifisere eldre pasienter med avansert NSCLC for å sikre behandlingsdosering som balanserer effekt og toksisitet.

Historisk sett utføres ikke GA-er rutinemessig fordi de er komplekse og tidkrevende, de optimale verktøyene for å administrere GA nøyaktig og effektivt har ikke blitt etablert, mange klinikere mangler kunnskap om hvordan de kan inkorporere GA i beslutningstaking og omsorg for eldre voksne, og integrering av en GA i en helseinformasjonssystemplattform har ikke blitt tilstrekkelig studert for gjennomførbarhet og bruk. Hurria og kolleger utviklet Cancer Specific Geriatric Assessment (CSGA), en kortere vurdering som spesifikt fanger data fra syv domener (funksjonell status, komorbide medisinske tilstander, psykologisk tilstand, kognisjon, ernæringsstatus, sosial støtte og medisiner). CSGA krever nesten 30 minutter å fullføre, noe som reduserer nytten i en travel klinikk.

Et modifisert Geriatric Assessment (mGA)-verktøy som bruker alder, funksjonsstatus bestemt ved vurdering av dagliglivets aktiviteter (ADL) og instrumentelle aktiviteter i dagliglivet (IADL), pluss komorbiditetsstatus ble brukt til å utvikle Palumbo Frailty Index (FI) . FI kategoriserer pasienter i grupper med passform, middels passform og skrøpelig. I en retrospektiv analyse av data fra 867 eldre voksne med MM, ble toksisitet, behandlingsavbrudd og overlevelsesrater korrelert med FI. Som et resultat av dette retrospektive valideringsarbeidet, blir fit/skjørhetsstatus nå evaluert i kliniske omgivelser ved å samle informasjon fra en mGA og gi dataene til omsorgsleverandøren for å veilede behandlingsbeslutninger. Prediktorer for toksisitet hos eldre pasienter inkluderer alder, tumor-/behandlingsvariabler, laboratorier og geriatriske vurderingsvariabler. mCGA som brukes i denne studien inkluderer vurdering av dagliglivets aktiviteter (ADL), instrumentelle ADLS (IADL), risiko for toksisitet ved bruk av Cancer and Aging Research Groups (CARG) "Chemotherapy Toxicity Calculator" og tilleggsvariabler som alder, faller i de siste seks månedene, hørsel, perifer nevropati, kreatininclearance, stadium og dato for diagnose.

Vitenskapen om verdibasert kreftomsorg er i sin spede begynnelse. Sammenhengen mellom kvalitet og pasientresultater er fortsatt i stor grad en ting fra fremtiden – å bli informert av longitudinelle studier som kommer som vil involvere en ny generasjon bedre strukturerte big data. Derfor er det en ufullkommen vitenskap å tilpasse evidensbaserte behandlingsbeslutninger med pasientmål og pasientens ytelse/tilpasningsstatus. Det er ikke noe bedre tilfelle av en slik gåte enn med den avanserte NSCLC-pasientpopulasjonen, der sykdommen ofte er aggressiv, behandlingsvalgene er mange og kompliserte, pasientene ofte har høy sykdom og behandlingsrelatert symptombyrde, og den totale overlevelsesbanen dessverre er blant den korteste av alle kreftdiagnoser.