系统性红斑狼疮患者的运动和动脉硬化 (EJERCITALES)

2. 设计和方案注册 这项非随机对照试验已在 ClinicalTrials.gov 上注册 [NCT03107442] 2017 年 4 月 11 日，在参与者开始招募之前（即 4 月 12 日），这里分析的主要结果和次要结果没有发生偏差。

3. 设定和资格标准 参与者是从“Virgen de las Nieves”和“San Cecilio”大学医院的系统性自身免疫性疾病科招募的。 根据 ACR 标准 [26] 诊断为 SLE、随访 12 个月、前六个月临床和治疗稳定且未进行定期锻炼（定义为每周 60 分钟的结构化锻炼）的女性包括。 排除标准是在过去六个月内接受过生物治疗或需要> 10毫克/天的泼尼松剂量；上一年CVD背景；提出锻炼的禁忌症；其他相关的风湿性疾病；怀孕;活动性急性或慢性感染；肿瘤；急性肾功能衰竭;心脏或肺部受累；体重指数（BMI）>35；或无法阅读、理解和签署书面知情同意书。

所有参与者都收到了有关研究程序的详细信息，并签署了书面知情同意书。 格拉纳达研究伦理委员会于2016年11月11日批准了该方案（参考编号：10/2016）。

4. 程序 进行了电话筛选。 潜在合格的参与者被邀请参加个人筛选，如果包括在内，则进行第一天的基线检查。 基线检查包括两个评估日。 第一天，评估脉搏波速度（PWV）。 此后，进行心肺健康测试，并收集社会人口统计和临床信息。 第 2 天（即第 1 天后的 2 至 4 天），在上午 8:00 至 10:00 之间采集 8 小时空腹血样。 本文遵循 TREND 声明，以改进行为和公共卫生干预措施的非随机实验的报告（可在 EQUATOR 网络下载：https://goo.gl/ZSyLrj； 补充表S1）[27]。 资金来源在该研究中没有发挥作用。

5. 方法 5.1。 干预措施 5.1。 1.演习组为了最大限度地提高透明度和可复制性，本手稿中描述的演习计划遵循演习报告模板共识（CERT；补充表S2）[28]。 分配运动的患者在跑步机上进行中度至剧烈强度的有氧运动（BH，Serie i.RC12 Dual，维多利亚-加斯特伊兹，西班牙），总共 12 周（即 24 次），每周进行两次每次 75 分钟的训练2017年4月24日至7月14日。 会议在格拉纳达（西班牙）“Virgen de las Nieves”医院的一个安静的房间里进行。

所有课程均以最多五人的小组进行（取决于患者的日程安排偏好），并由具有运动科学学位的运动专业人士和内科住院医师监督。

每天都会登记参加会议的情况，如果缺席会议，我们会联系患者询问原因，并鼓励他们在同一周的另一天更换会议。 坚持锻炼的情况以中位出勤频率和参加 >75%（即 18 次疗程；评估疗效的最低预定义出勤率）和 >90% 的疗程的患者比例来报告。 所有训练均以热身开始，包括在跑步机上以心率储备 (HRR) 的 35-40% 进行 3-4 分钟的激活，以及对主要肌肉群进行 3-4 分钟的主动拉伸，最后以主要肌肉群静态拉伸和放松的冷却阶段。 运动被单独规定为中等至剧烈强度，训练强度范围为每位患者 HRR 的 40% 至 75%。 最大心率（HRmax）是用 Tanaka 等人的公式估算的。 （HRmax = 208 x（0.7 x 年龄））[29]。 训练（或目标）心率 (tHR) 的计算公式为 tHR = HRrest + (%HRR)。 在所有训练期间持续监测心率（Polar V800，Kempele，芬兰）。 我们使用感知劳累（RPE）的课程评分作为主观训练负荷的衡量标准[30]，并使用感觉量表来评估每次课程前后经历的积极情感反应[31]。

根据每个人之前的锻炼经验和身体素质，起始水平是特定的。 在该计划的前半段，仅进行持续锻炼，以便患者习惯跑步机并对增加强度充满信心。 连续训练包括几次恒定强度的运动，然后是几分钟的恢复（即休息）喝水。 在第 2 个月期间，交替进行连续训练和间歇训练，在第 3 个月，患者进行间歇训练，其中有较低强度的训练时间和较高强度的训练时间，然后休息几分钟以补水（表 1）。 训练量和/或强度的进展受患者限制，并根据症状和感知的用力通过增加跑步机速度（首先）或倾斜度来进行。 本干预措施中没有任何家庭或非运动成分。 然而，如果参与者最终无法参加特定的课程，我们会为她提供心率监测器，并允许她在医院外恢复该课程（总共有七次课程以这种方式恢复）。 最后，运动强度的进展必须对最初的计划稍作修改。 例如，一些患者认为 HRR 强度增加 5%（即从一周增加到另一周）非常严重且难以遵循。 因此，有几周运动强度增加了 2.5%，而不是 5%（表 1）。

5.1.2. 对照组 基线评估后，分配到（常规护理）对照组的 SLE 患者接受有关健康生活方式的口头信息，包括身体活动指南和基本营养信息。

5.2. 结果测量 主要结果测量：动脉僵硬度 使用 Mobil-O-Graph® 24 小时脉搏波分析监测仪（IEM GmbH，Stolberg，德国）通过 PWV [9] 坐位评估动脉僵硬度，其操作基于通过放置在肱动脉上的血压袖带记录示波法。 Mobil-O-Graph 连续 PWV 分析的变异系数 (CV) 为 3.4%，其组内相关系数为 0.98 [0.96-0.99] [32]。 该装置已被广泛证明对于测量不同人群的PWV和中心血压是有效和可靠的[33,34]，满足英国高血压协会（BHS）标准的准确性要求[35]，可推荐用于临床使用[36]。

次要指标 血样及生化分析 生化及免疫学检测的空腹血标本由我院中心实验室采集并常规处理。 除其他测量外，还包括血脂、胰岛素（BioRad，Marne-la-Coquette，法国）和常规生化特征。 计算胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）（HOMA-IR=葡萄糖（mmol/L）胰岛素（U/L）/22.5）。

炎症标志物 使用 ARCHITECT cSystems（MULTIGENT CRP Vario 测定）通过免疫比浊法评估血清高敏 CRP；定量限为0.2 mg/L，正常血清上限为5 mg/L（变异系数<6%）。 白细胞介素 6 和 TNF-

以及血浆中的髓过氧化物酶（MPO；作为氧化应激的标志物）进行了测量。 血清最初通过离心分离并储存在70°C。

使用商业试剂盒（MILLIPLEX MAP Kit 人高灵敏度 T 细胞磁珠组 (HSTMAG-28SK) 和人心血管试剂盒）通过免疫放射测定法测量 IL-6/TNF- (pg/mL) 和 MPO (ng/mL) 的生物血清浓度疾病磁珠组 2 (HCVD2MAG-67K))，Millipore) 按照制造商的说明进行操作。 使用Luminex-200系统(Luminex Corporation, Austin, TX, USA)获得定量数据，并在XPonent 3.1软件(Austin, TX, USA)上进行数据分析。 IL-6 的检测限为 0.73 pg/mL，TNF-a 的检测限为 0.43 pg/mL，MPO 的检测限为 0.024 ng/mL。

心肺健康 心肺健康通过 Bruce 次最大跑步机方案进行评估 [37]。 测试包括五个逐渐增加的工作量阶段，每个阶段 3 分钟（阶段 1：2.7 公里/小时和 10% 坡度；阶段 2：4 公里/小时和 12% 坡度；阶段 3：5.5 公里/小时和 14% 坡度；阶段 4） ：6.8 公里/小时和 16% 坡度；第 5 赛段：8 公里/小时和 18% 坡度）。 根据 Tanaka 等人的公式估计，当参与者达到个人 HRmax 的 85% 时，测试结束。 [29]。 由于无法使用经过验证的 SLE 特定公式来估计 VO2max，因此我们使用达到 85% HRmax 的总时间作为感兴趣的结果。

其他测量所有参与者都填写了社会人口统计和临床数据调查问卷。 使用身高计测量身高（cm），使用生物阻抗装置（InBody R20，Biospace，首尔，韩国）测量体重（kg），并计算体重指数（BMI）（kg/m2）。 使用 Mobil-O-Graph（IEM GmbH，Stolberg，德国）测量血压 [36]。 通过系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI，范围 0-105，其中分数越高表明疾病活动程度越高）评估疾病活动度。 在基线和第 12 周时使用国际体力活动问卷自我报告体力活动 [38]。

样本量 样本量是根据主要结果（即 PWV）计算的。 阿肖尔等人。发现有氧运动对 18 岁成年人 PWV 的平均影响为 0.63 m/s [21]。 总共需要 52 名患者（每组 26 名）检测 0.63 (SD 0.75) m/s 的效果，功效为 85%，误差为 0.05。 预计随访损失最大为 15%，我们的目标是总共招募 60 名患者。

治疗分配和盲法随机化是不可行的，因为定期去自身免疫性疾病科的患者中有一半以上住得离医院很远，并且在被随机分配锻炼的情况下无法每周去两次。 因此，来自格拉纳达市的参与者被纳入锻炼组，居住在格拉纳达以外的参与者被纳入对照组。

为了尽量减少潜在的选择偏差，我们的目标是按年龄（2 岁）、BMI（1 kg/m2）和 SLEDAI（1 单位）来匹配各组。 数据分析员对患者分配情况不知情。