Exercício e Rigidez Arterial no Lúpus Eritematoso Sistêmico (EJERCITALES)

2. Registro de desenho e protocolo Este ensaio clínico não randomizado foi registrado em clinictrials.gov [NCT03107442] em 11 de abril de 2017, antes do início da inscrição dos participantes (ou seja, em 12 de abril), e não ocorreram desvios em relação ao desfecho primário e aos desfechos secundários aqui analisados.

3. Configuração e critérios de elegibilidade Os participantes foram recrutados na Unidade de Doenças Autoimunes Sistêmicas dos Hospitais Universitários "Virgen de las Nieves" e "San Cecilio". Foram consideradas mulheres com diagnóstico de LES segundo os critérios do ACR [26], seguimento de 12 meses, estabilidade clínica e de tratamento nos últimos seis meses e que não praticassem exercícios regulares (definidos como 60 min/semana de exercícios estruturados). incluído. Os critérios de exclusão foram ter feito tratamento biológico nos últimos seis meses ou necessitar de dose de prednisona >10 mg/dia; antecedentes de DCV no ano anterior; apresentar contraindicações para realização de exercícios; outras condições reumáticas associadas; gravidez; infecção aguda ou crônica ativa; neoplasias; insuficiência renal aguda; envolvimento cardíaco ou pulmonar; índice de massa corporal (IMC) >35; ou não ser capaz de ler, compreender e assinar o consentimento informado por escrito.

Todos os participantes receberam informações detalhadas sobre os procedimentos do estudo e assinaram o consentimento informado por escrito. O Comitê de Ética em Pesquisa de Granada aprovou o protocolo em 11 de novembro de 2016 (nº de referência: 10/2016).

4. Procedimentos Foi realizada uma triagem por telefone. Os participantes potencialmente elegíveis foram convidados para uma triagem pessoal e, se incluídos, foi realizado o primeiro dia do exame inicial. O exame inicial compreendeu dois dias de avaliação. No dia 1, a velocidade da onda de pulso (VOP) foi avaliada. Em seguida, foram realizados testes de aptidão cardiorrespiratória e coletadas informações sociodemográficas e clínicas. No dia 2 (ou seja, entre dois e quatro dias após o dia 1), amostras de sangue em jejum de 8 horas foram coletadas entre 8h00 e 10h00. Este artigo segue a declaração TREND para melhorar o relato de experimentos não randomizados de intervenções comportamentais e de saúde pública (disponível para download na Rede EQUATOR: https://goo.gl/ZSyLrj; Tabela Suplementar S1) [27]. A fonte de financiamento não teve qualquer papel no estudo.

5. Métodos 5.1. Intervenções 5.1. 1. Grupo de Exercícios Para maximizar a transparência e replicabilidade, o programa de exercícios descrito neste manuscrito segue o Consenso sobre Modelo de Relatório de Exercícios (CERT; Tabela Suplementar S2) [28]. Os pacientes designados para exercício realizaram duas sessões de 75 minutos por semana durante um total de 12 semanas (ou seja, 24 sessões) de exercício aeróbio de intensidade moderada a vigorosa em esteira (BH, Serie i.RC12 Dual, Vitoria-Gasteiz, Espanha) de 24 de abril a 14 de julho de 2017. As sessões decorreram numa sala silenciosa do Hospital "Virgen de las Nieves", Granada (Espanha).

Todas as sessões foram realizadas em grupos de no máximo cinco pessoas (dependendo das preferências de horário dos pacientes) e foram supervisionadas tanto por profissionais do exercício licenciados em Ciências do Desporto como por residentes do Departamento de Medicina Interna.

A frequência às sessões era registrada diariamente e os pacientes eram contatados em caso de falta de sessão para perguntar o motivo e motivá-los a substituí-la em outro dia da mesma semana. A adesão ao exercício é relatada como a frequência mediana de comparecimento e a proporção de pacientes comparecendo >75% (ou seja, 18 sessões; a frequência mínima predefinida para avaliar a eficácia) e >90% das sessões. Todas as sessões começaram com um aquecimento composto por 3-4 minutos de ativação na esteira em cerca de 35-40% da frequência cardíaca de reserva (FCR) e 3-4 minutos de alongamento ativo dos principais grupos musculares, e terminaram com um fase de resfriamento de alongamento estático dos principais grupos musculares e relaxamento. O exercício foi prescrito individualmente para representar intensidade moderada a vigorosa, com intensidade de treinamento variando de 40% a 75% da FCR de cada paciente. A frequência cardíaca máxima (FCmáx) foi estimada com a fórmula de Tanaka et al. (FCmax = 208 x (0,7 x idade)) [29]. A frequência cardíaca de treinamento (ou alvo) (tFC) foi calculada com a fórmula tFC = FCrepouso + (%FCR). A frequência cardíaca foi monitorada continuamente durante todas as sessões (Polar V800, Kempele, Finlândia). Usamos a classificação da percepção subjetiva de esforço (PSE) da sessão como uma medida da carga subjetiva de treinamento [30] e a escala de sentimento para avaliar as respostas afetivas positivas experimentadas antes e depois de cada sessão [31].

O nível inicial foi específico para cada indivíduo de acordo com sua experiência anterior de exercícios e aptidão física. Durante a primeira metade do programa, foram realizados apenas exercícios contínuos para que os pacientes se acostumassem com a esteira e se sentissem confiantes em intensidades crescentes. As sessões contínuas incluíram vários períodos de esforço em intensidade constante, seguidos de alguns minutos de recuperação (ou seja, descanso) para beber água. Durante o mês 2 houve alternância de sessões contínuas e intervaladas e no mês 3 os pacientes realizaram sessões de treinamento intervalado, onde houve períodos de menor e períodos de maior intensidade de esforços seguidos de alguns minutos de descanso para hidratação (Tabela 1). A progressão no volume e/ou intensidade foi limitada pelo paciente e foi realizada aumentando a velocidade (primeiro) ou inclinação da esteira de acordo com os sintomas e percepção de esforço. Não houve componentes domiciliares ou sem exercício nesta intervenção. No entanto, se uma participante eventualmente não pudesse comparecer a uma determinada sessão, fornecíamos-lhe um monitor de frequência cardíaca e permitíamos a recuperação dessa sessão fora do Hospital (um total de sete sessões foram recuperadas desta forma). Finalmente, as progressões de intensidade do exercício tiveram que ser ligeiramente modificadas em relação ao plano inicial. Por exemplo, vários pacientes perceberam um aumento de 5% na intensidade da FCR (ou seja, de uma semana para outra) como muito pesado e difícil de acompanhar. Consequentemente, houve semanas em que a intensidade do exercício aumentou 2,5% em vez de 5% (Tabela 1).

5.1.2. Grupo Controle Após a avaliação inicial, os pacientes com LES designados para o grupo controle (cuidados habituais) receberam informações verbais sobre um estilo de vida saudável, incluindo orientações de atividade física e informações nutricionais básicas.

5.2. Medidas de Resultado Medida de Resultado Primário: Rigidez Arterial A rigidez arterial foi avaliada na posição sentada pela VOP [9], usando o monitor de análise de onda de pulso de 24 horas Mobil-O-Graph® (IEM GmbH, Stolberg, Alemanha), cuja operação é baseada em oscilometria registrada por um manguito de pressão arterial colocado na artéria braquial. O coeficiente de variação (CV) do Mobil-O-Graph para análises consecutivas de VOP é de 3,4% e seu coeficiente de correlação intraclasse é de 0,98 [0,96-0,99] [32]. Este dispositivo demonstrou ser válido e confiável para medir a VOP e a pressão arterial central em diferentes populações [33,34], atende aos requisitos de precisão do padrão da British Hypertension Society (BHS) [35] e pode ser recomendado para uso clínico. usar [36].

Medidas de resultados secundários Amostras de sangue e análises bioquímicas Amostras de sangue em jejum para testes bioquímicos e imunológicos foram coletadas e processadas rotineiramente pelo laboratório central do nosso hospital. Entre outras medições, incluíram lipídios, insulina (BioRad, Marne-la-Coquette, França) e um perfil bioquímico de rotina. O modelo homeostático de avaliação da resistência à insulina (HOMA-IR) foi calculado (HOMA-IR = glicose (mmol/L) insulina (U/L)/22,5).

Marcadores Inflamatórios A PCR sérica de alta sensibilidade foi avaliada por método imunoturbidimétrico utilizando o ARCHITECT cSystems (MULTIGENT CRP Vario assay); o limite de quantificação foi de 0,2 mg/L e o limite superior para soro normal foi de 5 mg/L (coeficiente de variação <6%). Interleucina 6 e TNF-

, bem como a mieloperoxidase (MPO; como marcador de estresse oxidativo), foram medidas no plasma. O soro foi inicialmente separado por centrifugação e armazenado a 70°C.

As concentrações de biossoro de IL-6/TNF- (pg/mL) e MPO (ng/mL) foram medidas por um ensaio imunorradiométrico usando kits comerciais (MILLIPLEX MAP Kit Human High Sensitivity T Cell Magnetic Bead Panel (HSTMAG-28SK) e Human Cardiovascular Disease Magnetic Bead Panel 2 (HCVD2MAG-67K)), Millipore) seguindo as instruções do fabricante. Os dados quantitativos foram obtidos utilizando o sistema Luminex-200 (Luminex Corporation, Austin, TX, EUA) e a análise dos dados foi realizada no software XPonent 3.1 (Austin, TX, EUA). Os limites de detecção foram 0,73 pg/mL para IL-6, 0,43 pg/mL para TNF-a e 0,024 ng/mL para MPO.

Aptidão cardiorrespiratória A aptidão cardiorrespiratória foi avaliada com o protocolo submáximo de esteira de Bruce [37]. O teste compreendeu cinco etapas de carga crescente de 3 min cada (etapa 1: 2,7 km/h e 10% de inclinação; etapa 2: 4 km/h e 12% de inclinação; etapa 3: 5,5 km/h e 14% de inclinação; etapa 4 : 6,8 km/h e 16% de inclinação; estágio 5: 8 km/h e 18% de inclinação). O teste foi concluído quando o participante atingiu 85% da FCmáx do indivíduo, estimada pela fórmula de Tanaka et al. [29]. Como não estão disponíveis fórmulas validadas específicas para LES para estimar o VO2máx, utilizamos o tempo total para atingir 85% da FCmáx como desfecho de interesse.

Outras medidas Todos os participantes preencheram um questionário de dados sociodemográficos e clínicos. A altura (cm) foi medida com um medidor de altura, o peso (kg) com um dispositivo de bioimpedância (InBody R20, Biospace, Seul, Coreia) e o índice de massa corporal (IMC) foi calculado (kg/m2). A pressão arterial foi medida com Mobil-O-Graph (IEM GmbH, Stolberg, Alemanha) [36]. A atividade da doença foi avaliada através do Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLEDAI, faixa de 0 a 105, onde uma pontuação mais alta indica maior grau de atividade da doença). A atividade física foi autorrelatada no início e na semana 12 com o Questionário Internacional de Atividade Física [38].

Tamanho da amostra O tamanho da amostra foi calculado para o desfecho primário (ou seja, VOP). Ashor et al. encontraram um efeito médio do exercício aeróbio na VOP de 0,63 m/s em adultos com 18 anos [21]. Foram necessários 52 pacientes (26 por grupo) para detectar um efeito de 0,63 (DP 0,75) m/s, com poder de 85% e erro de 0,05. Prevendo uma perda máxima de seguimento de 15%, pretendemos recrutar um total de 60 pacientes.

Alocação de tratamento e cegamento A randomização não foi viável porque mais da metade dos pacientes que frequentam regularmente as Unidades de Doenças Autoimunes moravam longe do Hospital e não podiam comparecer duas vezes por semana no caso de serem randomizados para exercício. Portanto, os participantes da cidade de Granada foram incluídos no grupo de exercício e os participantes que moravam fora de Granada foram incluídos no grupo de controle.

Para minimizar o potencial viés de seleção, nosso objetivo foi combinar os grupos por idade (2 anos), IMC (1 kg/m2) e SLEDAI (1 unidade). O analisador de dados desconhecia a alocação dos pacientes.