Esercizio e rigidità arteriosa nel lupus eritematoso sistemico (EJERCITALES)

2. Registrazione del disegno e del protocollo Questo studio controllato non randomizzato è stato registrato su clinictrials.gov [NCT03107442] l'11 aprile 2017, prima dell'inizio dell'arruolamento dei partecipanti (vale a dire, il 12 aprile), e non si sono verificate deviazioni per quanto riguarda l'esito primario e gli esiti secondari qui analizzati.

3. Criteri di impostazione e ammissibilità I partecipanti sono stati reclutati dall'Unità di Malattie Autoimmuni Sistemiche degli Ospedali Universitari "Virgen de las Nieves" e "San Cecilio". Sono state esaminate le donne con diagnosi di LES secondo i criteri ACR [26], un follow-up di 12 mesi, stabilità clinica e terapeutica nei sei mesi precedenti e che non svolgevano esercizio fisico regolare (definito come 60 minuti a settimana di esercizio strutturato). incluso. I criteri di esclusione erano essere stati sottoposti a trattamento biologico nei sei mesi precedenti o aver avuto bisogno di una dose di prednisone >10 mg/giorno; un background di CVD nell'anno precedente; presentare controindicazioni all'esercizio fisico; altre condizioni reumatiche associate; gravidanza; infezione attiva acuta o cronica; neoplasie; insufficienza renale acuta; coinvolgimento cardiaco o polmonare; indice di massa corporea (BMI) >35; o non essere in grado di leggere, comprendere e firmare il consenso informato scritto.

Tutti i partecipanti hanno ricevuto informazioni dettagliate sulle procedure dello studio e hanno firmato il consenso informato scritto. Il Comitato Etico della Ricerca di Granada ha approvato il protocollo l'11 novembre 2016 (riferimento n.: 10/2016).

4. Procedure È stato condotto uno screening telefonico. I partecipanti potenzialmente idonei sono stati invitati a uno screening personale e, se inclusi, è stato eseguito il primo giorno dell'esame di base. L’esame di base comprendeva due giorni di valutazione. Il giorno 1 è stata valutata la velocità dell'onda del polso (PWV). Successivamente sono stati eseguiti test di idoneità cardiorespiratoria e sono state raccolte informazioni socio-demografiche e cliniche. Il giorno 2 (cioè tra due e quattro giorni dopo il giorno 1), sono stati raccolti campioni di sangue a digiuno di 8 ore tra le 8:00 e le 10:00. Questo articolo segue la dichiarazione TREND per migliorare la rendicontazione degli esperimenti non randomizzati di interventi comportamentali e di salute pubblica (scaricabile dalla rete EQUATOR: https://goo.gl/ZSyLrj; Tabella supplementare S1) [27]. La fonte di finanziamento non ha avuto alcun ruolo nello studio.

5. Metodi 5.1. Interventi 5.1. 1. Gruppo di esercizi Per massimizzare la trasparenza e la replicabilità, il programma di esercizi descritto in questo manoscritto segue il modello di consenso sugli esercizi (CERT; Tabella supplementare S2) [28]. I pazienti assegnati all'esercizio hanno eseguito due sessioni da 75 minuti a settimana durante un totale di 12 settimane (ovvero 24 sessioni) di esercizio aerobico di intensità da moderata a vigorosa su un tapis roulant (BH, Serie i.RC12 Dual, Vitoria-Gasteiz, Spagna) dal 24 aprile al 14 luglio 2017. Le sessioni si sono svolte in una stanza tranquilla dell'Ospedale "Virgen de las Nieves", Granada (Spagna).

Tutte le sessioni sono state eseguite in gruppi di un massimo di cinque persone (a seconda delle preferenze di programma dei pazienti) e sono state supervisionate sia da professionisti dell'esercizio fisico con una laurea in Scienze dello Sport che da specializzandi del Dipartimento di Medicina Interna.

La frequenza alle sedute veniva registrata quotidianamente e i pazienti venivano contattati ad ogni seduta mancante per chiederne il motivo e motivarli a sostituirla in un giorno alternativo della stessa settimana. L'aderenza all'esercizio è riportata come frequenza mediana di frequenza e percentuale di pazienti che frequentano >75% (cioè 18 sessioni; la frequenza minima predefinita per valutare l'efficacia) e >90% delle sessioni. Tutte le sedute sono iniziate con un riscaldamento composto da 3-4 min di attivazione sul tapis roulant al 35-40% circa della riserva di frequenza cardiaca (HRR) e 3-4 min di stretching attivo dei principali gruppi muscolari, e si sono concluse con un allenamento fase di defaticamento di stretching statico dei principali gruppi muscolari e rilassamento. L'esercizio è stato prescritto individualmente per rappresentare un'intensità da moderata a vigorosa, con un'intensità di allenamento compresa tra il 40% e il 75% della HRR di ciascun paziente. La frequenza cardiaca massima (FCmax) è stata stimata con la formula di Tanaka et al. (FCmax = 208 x (0,7 x età)) [29]. La frequenza cardiaca di allenamento (o target) (tHR) è stata calcolata con la formula tHR = HRrest + (%HRR). La frequenza cardiaca è stata continuamente monitorata durante tutte le sessioni (Polar V800, Kempele, Finlandia). Abbiamo utilizzato la valutazione della sessione di sforzo percepito (RPE) come misura del carico di allenamento soggettivo [30] e la scala delle sensazioni per valutare le risposte affettive positive sperimentate prima e dopo ogni sessione [31].

Il livello iniziale era specifico per ciascun individuo in base alla sua precedente esperienza di esercizio e alla sua forma fisica. Durante la prima metà del programma è stato eseguito solo esercizio continuo in modo che i pazienti si abituassero al tapis roulant e si sentissero sicuri nell'aumentare l'intensità. Le sessioni continue prevedevano diversi periodi di sforzo a intensità costante, seguiti da un paio di minuti di recupero (cioè riposo) per bere acqua. Durante il mese 2, si sono alternate sessioni continue e a intervalli, e al mese 3, i pazienti hanno intrapreso sessioni di allenamento a intervalli, in cui si sono verificati periodi di sforzi di minore e periodi di maggiore intensità seguiti da alcuni minuti di riposo per l'idratazione (Tabella 1). La progressione in volume e/o intensità era limitata dal paziente ed è stata effettuata aumentando la velocità del tapis roulant (prima) o l'inclinazione in base ai sintomi e allo sforzo percepito. Non c'erano componenti da svolgere a casa o non legate all'esercizio fisico all'interno di questo intervento. Tuttavia, se una partecipante alla fine non era in grado di partecipare a una particolare sessione, le fornivamo un cardiofrequenzimetro e consentivamo il recupero di quella sessione fuori dall'ospedale (in questo modo sono state recuperate un totale di sette sessioni). Infine, le progressioni dell’intensità dell’esercizio hanno dovuto essere leggermente modificate rispetto al piano iniziale. Ad esempio, diversi pazienti hanno percepito un aumento dell’intensità della HRR del 5% (cioè da una settimana all’altra) come molto pesante e difficile da seguire. Di conseguenza, ci sono state settimane in cui l’intensità dell’esercizio è aumentata del 2,5% anziché del 5% (Tabella 1).

5.1.2. Gruppo di controllo Dopo la valutazione di base, i pazienti con LES assegnati al gruppo di controllo (cura abituale) hanno ricevuto informazioni verbali su uno stile di vita sano, comprese le linee guida sull'attività fisica e informazioni nutrizionali di base.

5.2. Misure di esito Misura di esito primaria: rigidità arteriosa La rigidità arteriosa è stata valutata in posizione seduta da PWV [9], utilizzando il monitor per l'analisi delle onde del polso Mobil-O-Graph® 24 ore su 24 (IEM GmbH, Stolberg, Germania), il cui funzionamento si basa su oscillometria registrata da un bracciale per la pressione sanguigna posizionato sull'arteria brachiale. Il coefficiente di variazione (CV) di Mobil-O-Graph per analisi PWV consecutive è del 3,4% e il suo coefficiente di correlazione intraclasse è 0,98 [0,96-0,99] [32]. Questo dispositivo ha ampiamente dimostrato di essere valido e affidabile per la misurazione della PWV e della pressione arteriosa centrale in diverse popolazioni [33,34], soddisfa i requisiti di accuratezza dello standard British Hypertension Society (BHS) [35] e può essere raccomandato per uso clinico. utilizzare [36].

Misure di esito secondario Campioni di sangue e analisi biochimiche Campioni di sangue a digiuno per test biochimici e immunologici sono stati raccolti ed elaborati di routine dal laboratorio centrale del nostro ospedale. Tra le altre misurazioni, includevano lipidi, insulina (BioRad, Marne-la-Coquette, Francia) e un profilo biochimico di routine. È stata calcolata la valutazione del modello omeostatico per la resistenza all'insulina (HOMA-IR) (HOMA-IR = glucosio (mmol/L) insulina (U/L)/22,5).

Marcatori infiammatori La CRP sierica ad alta sensibilità è stata valutata mediante un metodo immunoturbidimetrico utilizzando ARCHITECT cSystems (saggio MULTIGENT CRP Vario); il limite di quantificazione era 0,2 mg/L e il limite superiore per il siero normale era 5 mg/L (coefficiente di variazione <6%). Interleuchina 6 e TNF-

, così come la mieloperossidasi (MPO; come marcatore di stress ossidativo), sono stati misurati nel plasma. Il siero è stato inizialmente separato mediante centrifugazione e conservato a 70 C.

Le concentrazioni sieriche di IL-6/TNF- (pg/ml) e MPO (ng/ml) sono state misurate mediante un test immunoradiometrico utilizzando kit commerciali (MILLIPLEX MAP Kit Human High Sensitivity T Cell Magnetic Bead Panel (HSTMAG-28SK) e Disease Magnetic Bead Panel 2 (HCVD2MAG-67K)), Millipore) seguendo le istruzioni del produttore. I dati quantitativi sono stati ottenuti utilizzando il sistema Luminex-200 (Luminex Corporation, Austin, TX, USA) e l'analisi dei dati è stata eseguita sul software XPonent 3.1 (Austin, TX, USA). I limiti di rilevamento erano 0,73 pg/ml per IL-6, 0,43 pg/ml per TNF-a e 0,024 ng/ml per MPO.

Fitness cardiorespiratorio Il fitness cardiorespiratorio è stato valutato con il protocollo submassimale del tapis roulant di Bruce [37]. Il test prevedeva cinque fasi di carico di lavoro crescente di 3 minuti ciascuna (fase 1: 2,7 km/h e inclinazione del 10%; fase 2: 4 km/h e inclinazione del 12%; fase 3: 5,5 km/h e inclinazione del 14%; fase 4 : 6,8 km/h e 16% di inclinazione; tappa 5: 8 km/h e 18% di inclinazione). Il test si è concluso quando il partecipante ha raggiunto l'85% della FCmax individuale, stimata con la formula di Tanaka et al. [29]. Poiché non sono disponibili formule convalidate specifiche per il LES per stimare il VO2max, abbiamo utilizzato il tempo totale per raggiungere l'85% della FCmax come risultato di interesse.

Altre misurazioni Tutti i partecipanti hanno compilato un questionario sui dati socio-demografici e clinici. L'altezza (cm) è stata misurata utilizzando un misuratore di altezza, il peso (kg) con un dispositivo di bioimpedenza (InBody R20, Biospace, Seoul, Corea) ed è stato calcolato l'indice di massa corporea (BMI) (kg/m2). La pressione sanguigna è stata misurata con Mobil-O-Graph (IEM GmbH, Stolberg, Germania) [36]. L'attività della malattia è stata valutata attraverso l'indice di attività della malattia del lupus eritematoso sistemico (SLEDAI, intervallo 0-105, dove un punteggio più alto indica un grado più elevato di attività della malattia). L'attività fisica è stata auto-riferita al basale e alla settimana 12 con l'International Physical Activity Questionnaire [38].

Dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata per l'esito primario (ovvero PWV). Ashor et al. hanno trovato un effetto medio dell’esercizio aerobico sul PWV di 0,63 m/s negli adulti di 18 anni [21]. Sono stati necessari un totale di 52 pazienti (26 per gruppo) per rilevare un effetto di 0,63 (SD 0,75) m/s, con una potenza dell'85% e un errore di 0,05. Prevedendo una perdita massima al follow-up del 15%, abbiamo mirato a reclutare un totale di 60 pazienti.

L'assegnazione del trattamento e la randomizzazione in cieco non erano fattibili perché più della metà dei pazienti che frequentano regolarmente le unità di malattie autoimmuni vivevano lontano dall'ospedale e non erano in grado di frequentare due volte a settimana in caso di randomizzazione all'esercizio fisico. Pertanto, i partecipanti della città di Granada sono stati inclusi nel gruppo di esercizi e i partecipanti che vivevano fuori Granada sono stati inclusi nel gruppo di controllo.

Per ridurre al minimo i potenziali errori di selezione, abbiamo mirato ad abbinare i gruppi per età (2 anni), BMI (1 kg/m2) e SLEDAI (1 unità). L'analizzatore di dati era all'oscuro dell'assegnazione dei pazienti.