Trening og arteriell stivhet ved systemisk lupus erythematosus (EJERCITALES)

2. Design og protokollregistrering Denne ikke-randomiserte kontrollerte studien ble registrert på clinicaltrials.gov [NCT03107442] 11. april 2017, før påmeldingen av deltakere startet (dvs. 12. april), og det oppsto ingen avvik angående det primære utfallet og de sekundære resultatene analysert her.

3. Innstillings- og kvalifikasjonskriterier Deltakerne ble rekruttert fra enheten for systemiske autoimmune sykdommer ved "Virgen de las Nieves" og "San Cecilio" universitetssykehusene. Kvinner med diagnosen SLE i henhold til ACR-kriteriene [26], en oppfølging på 12 måneder, klinisk og behandlingsstabilitet i løpet av de foregående seks månedene, og som ikke utførte regelmessig trening (definert som 60 min/uke med strukturert trening) ble inkludert. Eksklusjonskriterier var å ha vært under biologisk behandling de siste seks månedene eller trenge en prednisondose på >10 mg/dag; en bakgrunn av CVD i året før; å presentere kontraindikasjoner for å utføre trening; andre relaterte revmatiske tilstander; svangerskap; aktiv akutt eller kronisk infeksjon; neoplasmer; akutt nyresvikt; hjerte- eller lungepåvirkning; kroppsmasseindeks (BMI) >35; eller ikke kan lese, forstå og signere skriftlig informert samtykke.

Alle deltakerne fikk detaljert informasjon om studieprosedyrene, og signerte skriftlig informert samtykke. Granadas forskningsetiske komité godkjente protokollen 11. november 2016 (referansenr.: 10/2016).

4. Prosedyrer Det ble gjennomført en telefonscreening. Potensielt kvalifiserte deltakere ble invitert til en personlig screening og, hvis inkludert, ble dag 1 av baseline-undersøkelsen utført. Grunnundersøkelsen omfattet to vurderingsdager. På dag 1 ble pulsbølgehastighet (PWV) vurdert. Deretter ble kardiorespiratorisk kondisjonstesting utført, og sosiodemografisk og klinisk informasjon ble samlet inn. På dag 2 (dvs. mellom to og fire dager etter dag 1) ble 8-timers fastende blodprøver tatt mellom kl. 08.00 og 10.00. Denne artikkelen følger TREND-erklæringen for å forbedre rapporteringen av ikke-randomiserte eksperimenter med atferds- og folkehelseintervensjoner (kan lastes ned på EQUATOR Network: https://goo.gl/ZSyLrj; Tilleggstabell S1) [27]. Finansieringskilden hadde ingen rolle i studien.

5. Metoder 5.1. Intervensjoner 5.1. 1. Treningsgruppe For å maksimere åpenhet og replikerbarhet følger treningsprogrammet beskrevet i dette manuskriptet Consensus on Exercise Reporting Mal (CERT; tilleggstabell S2) [28]. Pasientene som ble tildelt trening, utførte to 75-minutters økter per uke i løpet av totalt 12 uker (dvs. 24 økter) med moderat til kraftig intensitet aerobic trening på en tredemølle (BH, Serie i.RC12 Dual, Vitoria-Gasteiz, Spania) fra 24. april til 14. juli 2017. Sesjonene fant sted i et stille rom på «Virgen de las Nieves»-sykehuset, Granada (Spania).

Alle øktene ble utført i grupper på maksimalt fem personer (avhengig av pasientenes tidsplanpreferanser) og ble overvåket av både treningseksperter med utdannelse i idrettsvitenskap og beboere fra indremedisinsk avdeling.

Oppmøte på øktene ble registrert daglig og pasienter ble kontaktet ved manglende økter for å spørre om årsaken og motivere dem til å erstatte den på en alternativ dag i samme uke. Overholdelse av trening er rapportert som median oppmøtefrekvens og andelen pasienter som deltar på >75 % (dvs. 18 økter; minimum forhåndsdefinert oppmøte for å vurdere effekt) og >90 % av øktene. Alle øktene begynte med en oppvarming bestående av 3-4 minutter aktivering på tredemøllen ved ca. 35-40 % av pulsreserven (HRR) og 3-4 minutter aktiv strekking av store muskelgrupper, og ble avsluttet med en nedkjølingsfasen av statisk strekking av store muskelgrupper og avspenning. Trening ble individuelt foreskrevet for å representere moderat til kraftig intensitet, med treningsintensitet fra 40 % til 75 % av hver pasients HRR. Maksimal hjertefrekvens (HRmax) ble estimert med formelen av Tanaka et al. (HRmax = 208 x (0,7 x alder)) [29]. Trenings- (eller mål)pulsen (tHR) ble beregnet med formelen tHR = HRrest + (%HRR). Hjertefrekvensen ble kontinuerlig overvåket under alle økter (Polar V800, Kempele, Finland). Vi brukte øktvurderingen av opplevd anstrengelse (RPE) som et mål på subjektiv treningsbelastning [30], og følelsesskalaen for å vurdere positive affektive responser opplevd før og etter hver økt [31].

Startnivået var spesifikt for hver enkelt i henhold til hennes tidligere treningserfaring og fysiske form. I løpet av første halvdel av programmet ble det kun utført kontinuerlig trening slik at pasientene ble vant til tredemøllen og følte seg trygge ved økende intensitet. Kontinuerlige økter omfattet flere anstrengelser med konstant intensitet, etterfulgt av et par minutter med restitusjon (dvs. hvile) for å drikke vann. I løpet av måned 2 var det vekslende kontinuerlige økter og intervalløkter, og ved måned 3 tok pasientene intervalltreningsøkter, hvor det var perioder med lavere og perioder med høyere intensitetsinnsats etterfulgt av noen minutters hvile for hydrering (tabell 1). Progresjonen i volum og/eller intensitet var pasientbegrenset og ble utført ved å øke tredemøllehastigheten (først) eller hellingen i henhold til symptomene og opplevd anstrengelse. Det var ingen hjemmebaserte eller ikke-treningskomponenter i denne intervensjonen. Men hvis en deltaker til slutt ikke var i stand til å delta på en bestemt økt, ga vi henne en pulsmåler og tillot restitusjon av den økten fra sykehuset (totalt syv økter ble gjenopprettet på denne måten). Til slutt måtte treningsintensitetsprogresjonene endres litt fra den opprinnelige planen. For eksempel oppfattet flere pasienter en 5 % HRR-intensitetsøkning (dvs. fra en uke til en annen) som veldig tung og vanskelig å følge. Følgelig var det uker hvor treningsintensiteten økte med 2,5 % i stedet for 5 % (tabell 1).

5.1.2. Kontrollgruppe Etter baseline-evalueringen fikk SLE-pasientene som ble tildelt kontrollgruppen (vanlig omsorg) verbal informasjon om en sunn livsstil, inkludert retningslinjer for fysisk aktivitet og grunnleggende ernæringsinformasjon.

5.2. Resultatmål Primært resultatmål: Arteriell stivhet Arteriell stivhet ble vurdert i sittende stilling av PWV [9], ved bruk av Mobil-O-Graph® 24 timers pulsbølgeanalysemonitor (IEM GmbH, Stolberg, Tyskland), hvis operasjon er basert på oscillometri registrert av en blodtrykksmansjett plassert på arterien brachialis. Variasjonskoeffisienten (CV) til Mobil-O-Graph for påfølgende PWV-analyser er 3,4 % og dens intraklassekorrelasjonskoeffisient er 0,98 [0,96-0,99] [32]. Denne enheten har i stor grad vist seg å være gyldig og pålitelig for måling av PWV og sentralt blodtrykk i forskjellige populasjoner [33,34], oppfyller nøyaktighetskravene til British Hypertension Society (BHS) standard [35], og kan anbefales for kliniske bruk [36].

Sekundære utfallsmål Blodprøver og biokjemiske analyser Fastende blodprøver for biokjemiske og immunologiske tester ble samlet inn og rutinemessig behandlet av sentrallaboratoriet på sykehuset vårt. Blant andre målinger inkluderte de lipider, insulin (BioRad, Marne-la-Coquette, Frankrike) og en rutinemessig biokjemisk profil. Den homeostatiske modellvurderingen for insulinresistens (HOMA-IR) ble beregnet (HOMA-IR = glukose (mmol/L) insulin (U/L)/22,5).

Inflammatoriske markører Serum høysensitivitets-CRP ble vurdert ved en immunoturbidimetrisk metode ved bruk av ARCHITECT cSystems (MULTIGENT CRP Vario-analyse); kvantifiseringsgrensen var 0,2 mg/L og øvre grense for normalt serum var 5 mg/L (variasjonskoeffisient <6%). Interleukin 6 og TNF-

, samt myeloperoksidase (MPO; som markør for oksidativt stress), ble målt i plasma. Serum ble først separert ved sentrifugering og lagret ved 70 C.

Bioserumkonsentrasjoner av IL-6/TNF- (pg/mL) og MPO (ng/mL) ble målt ved en immunradiometrisk analyse ved bruk av kommersielle sett (MILLIPLEX MAP Kit Human High Sensitivity T Cell Magnetic Bead Panel (HSTMAG-28SK) og Human Cardiovascular Disease Magnetic Bead Panel 2 (HCVD2MAG-67K)), Millipore) etter produsentens instruksjoner. Kvantitative data ble oppnådd ved å bruke Luminex-200-systemet (Luminex Corporation, Austin, TX, USA), og dataanalyse ble utført på XPonent 3.1-programvare (Austin, TX, USA). Deteksjonsgrensene var 0,73 pg/mL for IL-6, 0,43 pg/mL for TNF-a og 0,024 ng/mL for MPO.

Kardiorespiratorisk kondisjon Kardiorespiratorisk kondisjon ble vurdert med Bruce submaksimal tredemølleprotokoll [37]. Testen omfattet fem økende arbeidsbelastningstrinn på 3 minutter hver (trinn 1: 2,7 km/t og 10 % helning; trinn 2: 4 km/t og 12 % helning; trinn 3: 5,5 km/t og 14 % helning; trinn 4 : 6,8 km/t og 16 % helning; Testen konkluderte med at deltakeren oppnådde 85 % av individets HRmax, som estimert med formelen av Tanaka et al. [29]. Siden validerte SLE-spesifikke formler for å estimere VO2max ikke er tilgjengelige, brukte vi den totale tiden for å nå 85 % HRmax som resultat av interesse.

Andre målinger Alle deltakerne fylte ut et spørreskjema med sosiodemografisk og klinisk data. Høyde (cm) ble målt ved hjelp av en høydemåler, vekt (kg) med en bioimpedansenhet (InBody R20, Biospace, Seoul, Korea), og kroppsmasseindeks (BMI) ble beregnet (kg/m2). Blodtrykket ble målt med Mobil-O-Graph (IEM GmbH, Stolberg, Tyskland) [36]. Sykdomsaktivitet ble vurdert gjennom Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI, område 0-105 hvor en høyere skåre indikerer høyere grad av sykdomsaktivitet). Fysisk aktivitet ble selvrapportert ved baseline og ved uke 12 med International Physical Activity Questionnaire [38].

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen ble beregnet for det primære resultatet (dvs. PWV). Ashor et al. fant en gjennomsnittlig effekt av aerob trening på PWV på 0,63 m/s hos voksne i alderen 18 år [21]. Totalt 52 pasienter (26 per gruppe) var nødvendig for å oppdage en effekt på 0,63 (SD 0,75) m/s, med en styrke på 85 % og en feil på 0,05. Forutsatt et maksimalt tap ved oppfølging på 15 %, hadde vi som mål å rekruttere totalt 60 pasienter.

Behandlingstildeling og blindrandomisering var ikke mulig fordi mer enn halvparten av pasientene som regelmessig går på autoimmune sykdommer, bodde langt fra sykehuset og ikke var i stand til å møte to ganger i uken i tilfelle de ble randomisert til trening. Derfor ble deltakere fra byen Granada inkludert i treningsgruppen og deltakere som bodde utenfor Granada ble inkludert i kontrollgruppen.

For å minimere potensiell seleksjonsskjevhet, hadde vi som mål å matche gruppene etter alder (2 år), BMI (1 kg/m2) og SLEDAI (1 enhet). Dataanalysatoren ble blindet for pasienttildelingen.