Cvičení a arteriální ztuhlost u systémového lupus erythematodes (EJERCITALES)

2. Design a registrace protokolu Tato nerandomizovaná kontrolovaná studie byla zaregistrována na webu clinictrials.gov [NCT03107442] dne 11. dubna 2017, před zahájením zápisu účastníků (tj. 12. dubna), a nedošlo k žádným odchylkám, pokud jde o primární výsledek a zde analyzované sekundární výsledky.

3. Kritéria nastavení a způsobilosti Účastníci byli rekrutováni z oddělení systémových autoimunitních chorob univerzitních nemocnic „Virgen de las Nieves“ a „San Cecilio“. Ženy s diagnózou SLE podle kritérií ACR [26], sledováním 12 měsíců, klinickou a léčebnou stabilitou během předchozích šesti měsíců a neprovádějící pravidelné cvičení (definované jako 60 min/týden strukturovaného cvičení) byly v ceně. Kritéria pro vyloučení byla biologická léčba v předchozích šesti měsících nebo potřeba dávky prednisonu >10 mg/den; pozadí KVO v předchozím roce; uvést kontraindikace k provádění cvičení; další související revmatické stavy; těhotenství; aktivní akutní nebo chronická infekce; novotvary; akutní selhání ledvin; srdeční nebo plicní postižení; index tělesné hmotnosti (BMI) >35; nebo neschopnost přečíst, pochopit a podepsat písemný informovaný souhlas.

Všichni účastníci obdrželi podrobné informace o postupech studie a podepsali písemný informovaný souhlas. Etický výbor pro výzkum v Granadě schválil protokol dne 11. listopadu 2016 (referenční č.: 10/2016).

4. Postupy Byl proveden telefonický screening. Potenciálně způsobilí účastníci byli pozváni na osobní screening, a pokud byl zahrnut, byl proveden 1. den základního vyšetření. Základní vyšetření zahrnovalo dva hodnotící dny. V den 1 byla hodnocena rychlost pulzní vlny (PWV). Poté bylo provedeno testování kardiorespirační zdatnosti a byly shromážděny sociodemografické a klinické informace. V den 2 (tj. mezi dvěma a čtyřmi dny po dni 1) byly mezi 8:00 a 10:00 odebírány vzorky krve po dobu 8 hodin nalačno. Tento článek navazuje na prohlášení TRENDU pro zlepšení vykazování nerandomizovaných experimentů behaviorálních intervencí a intervencí veřejného zdraví (ke stažení na EQUATOR Network: https://goo.gl/ZSyLrj; Doplňková tabulka S1) [27]. Zdroj financování nehrál ve studii žádnou roli.

5. Metody 5.1. Zásahy 5.1. 1. Cvičební skupina Aby byla maximalizována transparentnost a opakovatelnost, cvičební program popsaný v tomto rukopisu se řídí Consensus on Exercise Reporting Template (CERT; doplňková tabulka S2) [28]. Pacienti zařazení do cvičení prováděli dvě 75minutová sezení týdně během celkem 12 týdnů (tj. 24 sezení) aerobního cvičení střední až intenzivní intenzity na běžeckém pásu (BH, Serie i.RC12 Dual, Vitoria-Gasteiz, Španělsko) od 24. dubna do 14. července 2017. Zasedání probíhala v tiché místnosti nemocnice "Virgen de las Nieves" v Granadě (Španělsko).

Všechna sezení byla prováděna ve skupinách maximálně po pěti osobách (v závislosti na preferencích rozvrhu pacientů) a byla pod dohledem jak cvičebních profesionálů s titulem sportovní vědy, tak rezidentů z interního oddělení.

Účast na sezení byla denně evidována a pacienti byli kontaktováni v případě chybějícího sezení, aby se zeptali na důvod a motivovali je k nahrazení v jiný den téhož týdne. Dodržování cvičení se uvádí jako střední frekvence docházky a podíl pacientů navštěvujících > 75 % (tj. 18 sezení; minimální předem definovaná docházka pro posouzení účinnosti) a > 90 % sezení. Všechna sezení začala zahřátím zahrnujícím 3–4 minuty aktivace na běžeckém pásu při přibližně 35–40 % rezervy srdeční frekvence (HRR) a 3–4 minuty aktivního protahování hlavních svalových skupin a končila cool down fáze statického protažení hlavních svalových skupin a relaxace. Cvičení bylo individuálně předepsáno tak, aby představovalo střední až intenzivní intenzitu, přičemž intenzita tréninku se pohybovala od 40 % do 75 % HRR každého pacienta. Maximální srdeční frekvence (HRmax) byla odhadnuta pomocí vzorce Tanaka et al. (HRmax = 208 x (0,7 x věk)) [29]. Tréninková (neboli cílová) srdeční frekvence (tHR) byla vypočtena pomocí vzorce tHR = HRrest + (%HRR). Srdeční frekvence byla nepřetržitě monitorována během všech sezení (Polar V800, Kempele, Finsko). Použili jsme hodnocení vnímané námahy (RPE) jako měřítko subjektivní tréninkové zátěže [30] a škálu pocitů k hodnocení pozitivních afektivních reakcí prožívaných před a po každém sezení [31].

Startovní úroveň byla pro každého jednotlivce specifická podle jejích předchozích cvičebních zkušeností a fyzické zdatnosti. V první polovině programu bylo prováděno pouze nepřetržité cvičení, aby si pacienti na běžecký pás zvykli a cítili se jistě při zvyšující se intenzitě. Nepřetržitá sezení zahrnovala několik záchvatů námahy s konstantní intenzitou, po nichž následovalo několik minut zotavení (tj. odpočinku) s pitím vody. Během 2. měsíce se střídaly kontinuální a intervalové sezení a ve 3. měsíci pacienti absolvovali intervalové tréninky, kde byla období nižší a vyšší intenzity, po nichž následovalo několik minut odpočinku kvůli hydrataci (tabulka 1). Progrese v objemu a/nebo intenzitě byla omezena pacientem a byla prováděna zvýšením rychlosti běžeckého pásu (první) nebo sklonu podle symptomů a vnímané námahy. V rámci této intervence nebyly žádné domácí nebo necvičební složky. Pokud se však účastnice nakonec nemohla zúčastnit konkrétního sezení, poskytli jsme jí monitor srdečního tepu a umožnili jsme obnovení tohoto sezení mimo nemocnici (celkem bylo takto obnoveno sedm sezení). Nakonec bylo nutné mírně upravit průběhy intenzity cvičení oproti původnímu plánu. Například několik pacientů vnímalo 5% zvýšení intenzity HRR (tj. z jednoho týdne na druhý) jako velmi těžké a obtížně sledovatelné. V důsledku toho byly týdny, ve kterých se intenzita cvičení zvýšila o 2,5 % místo o 5 % (tabulka 1).

5.1.2. Kontrolní skupina Po vstupním hodnocení dostali pacienti se SLE zařazení do kontrolní skupiny (obvyklá péče) verbální informace o zdravém životním stylu, včetně pokynů pro fyzickou aktivitu a základních nutričních informací.

5.2. Měření výsledků Primární měření výsledku: Arteriální tuhost Arteriální tuhost byla hodnocena v sedě pomocí PWV [9] s použitím 24h monitoru analýzy pulzních vln Mobil-O-Graph® (IEM GmbH, Stolberg, Německo), jehož funkce je založena na oscilometrie zaznamenaná manžetou krevního tlaku umístěnou na brachiální tepně. Variační koeficient (CV) Mobil-O-Graph pro po sobě jdoucí analýzy PWV je 3,4 % a jeho korelační koeficient v rámci třídy je 0,98 [0,96-0,99] [32]. Toto zařízení se do značné míry ukázalo jako validní a spolehlivé pro měření PWV a centrálního krevního tlaku v různých populacích [33,34], splňuje požadavky na přesnost standardu British Hypertension Society (BHS) [35] a lze jej doporučit pro klinické použít [36].

Sekundární výstupní měření Vzorky krve a biochemické analýzy Vzorky krve nalačno pro biochemická a imunologická vyšetření byly odebírány a rutinně zpracovávány centrální laboratoří naší nemocnice. Mezi další měření zahrnovala lipidy, inzulín (BioRad, Marne-la-Coquette, Francie) a rutinní biochemický profil. Bylo vypočteno homeostatické modelové hodnocení inzulínové rezistence (HOMA-IR) (HOMA-IR = glukóza (mmol/l) inzulín (U/L)/22,5).

Markery zánětu Vysoce citlivé sérum CRP bylo hodnoceno imunoturbidimetrickou metodou za použití ARCHITECT cSystems (test MULTIGENT CRP Vario); limit kvantifikace byl 0,2 mg/l a horní limit pro normální sérum byl 5 mg/l (variační koeficient < 6 %). Interleukin 6 a TNF-

, stejně jako myeloperoxidáza (MPO; jako marker oxidačního stresu), byly měřeny v plazmě. Sérum bylo nejprve odděleno centrifugací a skladováno při 70 C.

Biosérové ​​koncentrace IL-6/TNF- (pg/ml) a MPO (ng/ml) byly měřeny imunoradiometrickým testem za použití komerčních souprav (MILLIPLEX MAP Kit Human High Sensitivity T Cell Magnetic Bead Panel (HSTMAG-28SK) a Human Cardiovascular Disease Magnetic Bead Panel 2 (HCVD2MAG-67K)), Millipore) podle pokynů výrobce. Kvantitativní data byla získána pomocí systému Luminex-200 (Luminex Corporation, Austin, TX, USA) a analýza dat byla provedena na softwaru XPonent 3.1 (Austin, TX, USA). Detekční limity byly 0,73 pg/ml pro IL-6, 0,43 pg/ml pro TNF-a a 0,024 ng/ml pro MPO.

Kardiorespirační zdatnost Kardiorespirační zdatnost byla hodnocena pomocí Bruceho submaximálního běžeckého protokolu [37]. Test zahrnoval pět etap zvyšujícího se zatížení, každá po 3 minutách (1. etapa: 2,7 km/h a 10% sklon; etapa 2: 4 km/h a 12% sklon; etapa 3: 5,5 km/h a 14% sklon; etapa 4 : 6,8 km/h a 16 % sklon 5. etapa: 8 km/h a 18 % sklon; Test skončil, když účastník dosáhl 85 % HRmax jedince, jak je odhadnuto pomocí vzorce Tanaka et al. [29]. Protože validované vzorce specifické pro SLE pro odhad VO2max nejsou k dispozici, použili jsme jako výsledek zájmu celkový čas k dosažení 85% HRmax.

Další měření Všichni účastníci vyplnili dotazník sociodemografických a klinických údajů. Výška (cm) byla měřena pomocí výškového měřidla, hmotnost (kg) pomocí bioimpedančního zařízení (InBody R20, Biospace, Soul, Korea) a byl vypočten index tělesné hmotnosti (BMI) (kg/m2). Krevní tlak byl měřen pomocí Mobil-O-Graph (IEM GmbH, Stolberg, Německo) [36]. Aktivita onemocnění byla hodnocena pomocí indexu aktivity onemocnění systémového lupus erythematodes (SLEDAI, rozsah 0-105, kde vyšší skóre indikuje vyšší stupeň aktivity onemocnění). Fyzická aktivita byla sama hlášena na začátku a ve 12. týdnu pomocí Mezinárodního dotazníku fyzické aktivity [38].

Velikost vzorku Velikost vzorku byla vypočtena pro primární výsledek (tj. PWV). Ashor a kol. zjistili průměrný účinek aerobního cvičení na PWV 0,63 m/s u dospělých ve věku 18 let [21]. K detekci účinku 0,63 (SD 0,75) m/s bylo potřeba celkem 52 pacientů (26 na skupinu) se silou 85 % a chybou 0,05. Předpokládali jsme maximální ztrátu ze sledování 15 %, a proto jsme se zaměřili na nábor celkem 60 pacientů.

Alokace léčby a zaslepená randomizace nebyly proveditelné, protože více než polovina pacientů, kteří pravidelně navštěvují oddělení pro autoimunitní onemocnění, žila daleko od nemocnice a v případě, že byli randomizováni ke cvičení, nemohli docházet dvakrát týdně. Proto byli účastníci z města Granada zařazeni do cvičební skupiny a účastníci žijící mimo Granadu byli zařazeni do kontrolní skupiny.

Abychom minimalizovali potenciální výběrové zkreslení, snažili jsme se porovnat skupiny podle věku (2 roky), BMI (1 kg/m2) a SLEDAI (1 jednotka). Analyzátor dat byl zaslepený k alokaci pacientů.