Ejercicio y rigidez arterial en el lupus eritematoso sistémico (EJERCITALES)

2. Registro de diseño y protocolo Este ensayo controlado no aleatorio se registró en Clinicaltrials.gov [NCT03107442] el 11 de abril de 2017, antes de que comenzara la inscripción de los participantes (es decir, el 12 de abril), y no se produjeron desviaciones con respecto al resultado primario y los resultados secundarios analizados aquí.

3. Ámbito y criterios de elegibilidad Los participantes fueron reclutados en la Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas de los Hospitales Universitarios "Virgen de las Nieves" y "San Cecilio". Se consideraron mujeres con diagnóstico de LES según los criterios del ACR [26], un seguimiento de 12 meses, estabilidad clínica y de tratamiento durante los seis meses previos y no realizar ejercicio regular (definido como 60 min/semana de ejercicio estructurado). incluido. Los criterios de exclusión fueron haber estado en tratamiento biológico en los seis meses previos o necesitar una dosis de prednisona > 10 mg/día; antecedentes de ECV en el año anterior; presentar contraindicaciones para realizar ejercicio; otras condiciones reumáticas asociadas; embarazo; infección aguda o crónica activa; neoplasias; insuficiencia renal aguda; afectación cardíaca o pulmonar; índice de masa corporal (IMC) >35; o no poder leer, comprender y firmar el consentimiento informado por escrito.

Todos los participantes recibieron información detallada sobre los procedimientos del estudio y firmaron un consentimiento informado por escrito. El Comité de Ética de la Investigación de Granada aprobó el protocolo el 11 de noviembre de 2016 (nº de referencia: 10/2016).

4. Procedimientos Se realizó un screening telefónico. Los participantes potencialmente elegibles fueron invitados a una evaluación personal y, si se incluía, se realizó el día 1 del examen inicial. El examen de referencia comprendió dos días de evaluación. El día 1, se evaluó la velocidad de la onda del pulso (PWV). Posteriormente, se realizaron pruebas de aptitud cardiorrespiratoria y se recopiló información sociodemográfica y clínica. El día 2 (es decir, entre dos y cuatro días después del día 1), se recolectaron muestras de sangre en ayunas de 8 h entre las 8:00 a. m. y las 10:00 a. m. Este artículo sigue la declaración TREND para mejorar la presentación de informes de experimentos no aleatorios de intervenciones conductuales y de salud pública (descargable en EQUATOR Network: https://goo.gl/ZSyLrj; Tabla complementaria S1) [27]. La fuente de financiación no tuvo ningún papel en el estudio.

5. Métodos 5.1. Intervenciones 5.1. 1. Grupo de ejercicios Para maximizar la transparencia y la replicabilidad, el programa de ejercicios descrito en este manuscrito sigue la plantilla de informe de consenso sobre ejercicios (CERT; Tabla complementaria S2) [28]. Los pacientes asignados a ejercicio realizaron dos sesiones de 75 minutos por semana durante un total de 12 semanas (es decir, 24 sesiones) de ejercicio aeróbico de intensidad moderada a vigorosa en cinta rodante (BH, Serie i.RC12 Dual, Vitoria-Gasteiz, España) del 24 de abril al 14 de julio de 2017. Las sesiones tuvieron lugar en una sala tranquila del Hospital "Virgen de las Nieves", Granada (España).

Todas las sesiones se realizaron en grupos de un máximo de cinco personas (según las preferencias horarias de los pacientes) y fueron supervisadas tanto por profesionales del ejercicio titulados en Ciencias del Deporte como por residentes del Servicio de Medicina Interna.

La asistencia a las sesiones se registró diariamente y se contactó a los pacientes en caso de faltar a una sesión para preguntarles el motivo y motivarlos a reemplazarla en un día alternativo de la misma semana. La adherencia al ejercicio se informa como la frecuencia media de asistencia y la proporción de pacientes que asisten >75% (es decir, 18 sesiones; la asistencia mínima predefinida para evaluar la eficacia) y >90% de las sesiones. Todas las sesiones comenzaron con un calentamiento que comprendía 3-4 min de activación en la cinta a aproximadamente el 35-40% de la reserva de frecuencia cardíaca (FCR) y 3-4 min de estiramiento activo de los principales grupos musculares, y finalizaron con un Fase de enfriamiento de estiramiento estático de los principales grupos musculares y relajación. El ejercicio se prescribió individualmente para representar una intensidad de moderada a vigorosa, con una intensidad de entrenamiento que osciló entre el 40% y el 75% de la HRR de cada paciente. La frecuencia cardíaca máxima (FCmáx) se estimó con la fórmula de Tanaka et al. (FCmáx = 208 x (0,7 x edad)) [29]. La frecuencia cardíaca de entrenamiento (o objetivo) (tHR) se calculó con la fórmula tHR = FC en reposo + (% HRR). La frecuencia cardíaca se controló continuamente durante todas las sesiones (Polar V800, Kempele, Finlandia). Utilizamos la calificación de la sesión de esfuerzo percibido (RPE) como una medida de la carga de entrenamiento subjetiva [30], y la escala de sentimiento para evaluar las respuestas afectivas positivas experimentadas antes y después de cada sesión [31].

El nivel inicial fue específico para cada individuo según su experiencia previa en ejercicio y su condición física. Durante la primera mitad del programa, sólo se realizó ejercicio continuo para que los pacientes se acostumbraran a la cinta y se sintieran seguros a intensidades crecientes. Las sesiones continuas comprendieron varios episodios de esfuerzo a intensidad constante, seguidos de un par de minutos de recuperación (es decir, descanso) para beber agua. Durante el mes 2 se alternaron sesiones continuas e interválicas, y en el mes 3 los pacientes realizaron sesiones de entrenamiento interválico, donde hubo períodos de menor y períodos de mayor esfuerzo de intensidad seguidos de algunos minutos de descanso para hidratación (Tabla 1). La progresión en volumen y/o intensidad estuvo limitada por el paciente y se llevó a cabo aumentando la velocidad de la cinta (primero) o la inclinación según los síntomas y el esfuerzo percibido. No hubo componentes domiciliarios o sin ejercicio dentro de esta intervención. Sin embargo, si una participante finalmente no podía asistir a una sesión en particular, le proporcionamos un monitor de frecuencia cardíaca y le permitíamos recuperar esa sesión fuera del hospital (se recuperaron un total de siete sesiones de esta manera). Finalmente, las progresiones de intensidad del ejercicio tuvieron que modificarse ligeramente con respecto al plan inicial. Por ejemplo, varios pacientes percibieron un aumento de intensidad del 5% en la HRR (es decir, de una semana a otra) como muy intenso y difícil de seguir. En consecuencia, hubo semanas en las que la intensidad del ejercicio aumentó un 2,5% en lugar de un 5% (Tabla 1).

5.1.2. Grupo de control Después de la evaluación inicial, los pacientes con LES asignados al grupo de control (atención habitual) recibieron información verbal sobre un estilo de vida saludable, incluidas pautas de actividad física e información nutricional básica.

5.2. Medidas de resultado Medida de resultado primaria: rigidez arterial La rigidez arterial se evaluó en posición sentada mediante PWV [9], utilizando el monitor de análisis de onda de pulso Mobil-O-Graph® de 24 h (IEM GmbH, Stolberg, Alemania), cuyo funcionamiento se basa en oscilometría registrada mediante un manguito de presión arterial colocado en la arteria braquial. El coeficiente de variación (CV) de Mobil-O-Graph para análisis PWV consecutivos es del 3,4% y su coeficiente de correlación intraclase es de 0,98 [0,96-0,99] [32]. Se ha demostrado en gran medida que este dispositivo es válido y confiable para medir la VOP y la presión arterial central en diferentes poblaciones [33,34], cumple con los requisitos de precisión del estándar de la Sociedad Británica de Hipertensión (BHS) [35] y puede recomendarse para pacientes clínicos. utilizar [36].

Medidas de resultado secundarias Muestras de sangre y análisis bioquímicos El laboratorio central de nuestro hospital recogió y procesó de forma rutinaria muestras de sangre en ayunas para pruebas bioquímicas e inmunológicas. Entre otras mediciones, incluyeron lípidos, insulina (BioRad, Marne-la-Coquette, Francia) y un perfil bioquímico de rutina. Se calculó la evaluación del modelo homeostático para la resistencia a la insulina (HOMA-IR) (HOMA-IR = glucosa (mmol/L) insulina (U/L)/22,5).

Marcadores inflamatorios La PCR sérica de alta sensibilidad se evaluó mediante un método inmunoturbidimétrico utilizando ARCHITECT cSystems (ensayo MULTIGENT CRP Vario); el límite de cuantificación fue 0,2 mg/L y el límite superior para suero normal fue 5 mg/L (coeficiente de variación <6%). Interleucina 6 y TNF-

, así como la mieloperoxidasa (MPO; como marcador de estrés oxidativo), se midieron en plasma. Inicialmente el suero se separó por centrifugación y se almacenó a 70°C.

Las concentraciones de biosuero de IL-6/TNF- (pg/mL) y MPO (ng/mL) se midieron mediante un ensayo inmunorradiométrico utilizando kits comerciales (MILLIPLEX MAP Kit Human High Sensitivity T Cell Magnetic Bead Panel (HSTMAG-28SK) y Human Cardiovascular. Disease Magnetic Bead Panel 2 (HCVD2MAG-67K)), Millipore) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los datos cuantitativos se obtuvieron utilizando el sistema Luminex-200 (Luminex Corporation, Austin, TX, EE. UU.) y el análisis de datos se realizó en el software XPonent 3.1 (Austin, TX, EE. UU.). Los límites de detecciones fueron 0,73 pg/ml para IL-6, 0,43 pg/ml para TNF-a y 0,024 ng/ml para MPO.

Aptitud cardiorrespiratoria La aptitud cardiorrespiratoria se evaluó con el protocolo de cinta rodante submáxima de Bruce [37]. La prueba comprendió cinco etapas de carga de trabajo creciente de 3 min cada una (etapa 1: 2,7 km/h y 10% de inclinación; etapa 2: 4 km/h y 12% de inclinación; etapa 3: 5,5 km/h y 14% de inclinación; etapa 4 : 6,8 km/h y 16% de inclinación; etapa 5: 8 km/h y 18% de inclinación). La prueba concluyó cuando el participante alcanzó el 85% de la FCmáx del individuo, según lo estimado con la fórmula de Tanaka et al. [29]. Como no se encuentran disponibles fórmulas validadas específicas para LES para estimar el VO2máx, utilizamos el tiempo total para alcanzar el 85% de la FCmáx como resultado de interés.

Otras mediciones Todos los participantes completaron un cuestionario de datos sociodemográficos y clínicos. La altura (cm) se midió utilizando un tallímetro, el peso (kg) con un dispositivo de bioimpedancia (InBody R20, Biospace, Seúl, Corea) y se calculó el índice de masa corporal (IMC) (kg/m2). La presión arterial se midió con Mobil-O-Graph (IEM GmbH, Stolberg, Alemania) [36]. La actividad de la enfermedad se evaluó mediante el índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI, rango 0-105, donde una puntuación más alta indica un mayor grado de actividad de la enfermedad). La actividad física fue autoinformada al inicio y en la semana 12 con el Cuestionario Internacional de Actividad Física [38].

Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se calculó para el resultado primario (es decir, PWV). Ashor et al. encontraron un efecto promedio del ejercicio aeróbico sobre la VOP de 0,63 m/s en adultos de 18 años [21]. Se necesitaron un total de 52 pacientes (26 por grupo) para detectar un efecto de 0,63 (DE 0,75) m/s, con una potencia del 85% y un error de 0,05. Anticipando una pérdida máxima durante el seguimiento del 15%, nuestro objetivo fue reclutar un total de 60 pacientes.

La asignación del tratamiento y la aleatorización cegadora no fue factible porque más de la mitad de los pacientes que asisten regularmente a las Unidades de Enfermedades Autoinmunes vivían lejos del Hospital y no podían asistir dos veces por semana en caso de ser aleatorizados para hacer ejercicio. Por lo tanto, se incluyeron participantes de la ciudad de Granada en el grupo de ejercicio y participantes que vivían fuera de Granada en el grupo de control.

Para minimizar el posible sesgo de selección, nuestro objetivo fue emparejar los grupos por edad (2 años), IMC (1 kg/m2) y SLEDAI (1 unidad). El analizador de datos estaba cegado a la asignación de pacientes.