Træning og arteriel stivhed ved systemisk lupus erythematosus (EJERCITALES)

2. Design og protokolregistrering Dette ikke-randomiserede kontrollerede forsøg blev registreret på clinicaltrials.gov [NCT03107442] den 11. april 2017, før tilmeldingen af ​​deltagere startede (dvs. den 12. april), og der skete ingen afvigelser med hensyn til det primære udfald og de sekundære udfald, der er analyseret her.

3. Indstillings- og berettigelseskriterier Deltagerne blev rekrutteret fra afdelingen for systemiske autoimmune sygdomme på universitetshospitalerne "Virgen de las Nieves" og "San Cecilio". Kvinder med en diagnose af SLE i henhold til ACR-kriterierne [26], en opfølgning på 12 måneder, klinisk og behandlingsstabilitet i de foregående seks måneder og ikke udøvede regelmæssig træning (defineret som 60 min/uge med struktureret træning) blev inkluderet. Eksklusionskriterier skulle have været under biologisk behandling i de foregående seks måneder eller have behov for en prednisondosis på >10 mg/dag; en baggrund af CVD i det foregående år; at præsentere kontraindikationer for at udføre træning; andre associerede gigtsygdomme; graviditet; aktiv akut eller kronisk infektion; neoplasmer; akut nyresvigt; hjerte- eller lungepåvirkning; kropsmasseindeks (BMI) >35; eller ikke er i stand til at læse, forstå og underskrive skriftligt informeret samtykke.

Alle deltagere modtog detaljerede oplysninger om undersøgelsesprocedurerne og underskrev skriftligt informeret samtykke. Granadas forskningsetiske komité godkendte protokollen den 11. november 2016 (referencenummer: 10/2016).

4. Procedurer Der blev foretaget en telefonscreening. Potentielt kvalificerede deltagere blev inviteret til en personlig screening, og, hvis inkluderet, blev dag 1 af baselineundersøgelsen udført. Basisundersøgelsen omfattede to vurderingsdage. På dag 1 blev pulsbølgehastighed (PWV) vurderet. Derefter blev kardiorespiratorisk konditionstest udført, og sociodemografiske og kliniske oplysninger blev indsamlet. På dag 2 (dvs. mellem to og fire dage efter dag 1) blev der udtaget 8-timers fastende blodprøver mellem kl. 08.00 og 10.00. Denne artikel følger TREND-erklæringen for at forbedre rapporteringen af ​​ikke-randomiserede eksperimenter med adfærds- og folkesundhedsinterventioner (kan downloades på EQUATOR Network: https://goo.gl/ZSyLrj; Supplerende tabel S1) [27]. Finansieringskilden havde ingen rolle i undersøgelsen.

5. Metoder 5.1. Indgreb 5.1. 1. Træningsgruppe For at maksimere gennemsigtighed og replikerbarhed følger træningsprogrammet beskrevet i dette manuskript konsensus om træningsrapporteringsskabelonen (CERT; Supplerende tabel S2) [28]. Patienterne, der blev tildelt træning, udførte to 75-minutters sessioner om ugen i løbet af i alt 12 uger (dvs. 24 sessioner) med moderat til kraftig intensitet aerobic træning på et løbebånd (BH, Serie i.RC12 Dual, Vitoria-Gasteiz, Spanien) fra 24. april til 14. juli 2017. Sessionerne fandt sted i et stille rum på "Virgen de las Nieves" Hospitalet, Granada (Spanien).

Alle sessioner blev udført i grupper på maks. fem personer (afhængigt af patienternes skemapræferencer) og blev superviseret af både motionsprofessionelle med en uddannelse i idrætsvidenskab og beboere fra internmedicinsk afdeling.

Deltagelse i sessionerne blev registreret dagligt, og patienter blev kontaktet ved enhver manglende session for at spørge om årsagen og motivere dem til at erstatte den på en alternativ dag i samme uge. Overholdelse af træning er rapporteret som median tilstedeværelseshyppighed og andelen af ​​patienter, der deltager >75 % (dvs. 18 sessioner; minimum foruddefineret tilstedeværelse for at vurdere effektivitet) og >90 % af sessionerne. Alle sessionerne begyndte med en opvarmning omfattende 3-4 min aktivering på løbebåndet ved ca. 35-40% af pulsreserven (HRR) og 3-4 min aktiv udstrækning af større muskelgrupper, og endte med en nedkølingsfase med statisk strækning af større muskelgrupper og afspænding. Træning blev individuelt ordineret til at repræsentere moderat til kraftig intensitet, med træningsintensitet i området fra 40 % til 75 % af hver patients HRR. Den maksimale hjertefrekvens (HRmax) blev estimeret med formlen af ​​Tanaka et al. (HRmax = 208 x (0,7 x alder)) [29]. Trænings- (eller mål)pulsen (tHR) blev beregnet med formlen tHR = HRrest + (%HRR). Hjertefrekvensen blev overvåget kontinuerligt under alle sessioner (Polar V800, Kempele, Finland). Vi brugte sessionsvurderingen af ​​opfattet anstrengelse (RPE) som et mål for subjektiv træningsbelastning [30] og følelsesskalaen til at vurdere positive affektive reaktioner oplevet før og efter hver session [31].

Startniveauet var specifikt for hver enkelt person i henhold til hendes tidligere træningserfaring og fysiske kondition. I løbet af den første halvdel af programmet blev der kun udført kontinuerlig træning, så patienterne vænnede sig til løbebåndet og følte sig trygge ved stigende intensitet. Kontinuerlige sessioner omfattede adskillige anstrengelsesanfald ved konstant intensitet, efterfulgt af et par minutters restitution (dvs. hvile) for at drikke vand. I løbet af 2. måned var der vekslende kontinuerlige sessioner og intervalsessioner, og i 3. måned gennemførte patienterne intervaltræningssessioner, hvor der var perioder med lavere og perioder med højere intensitetsanstrengelser efterfulgt af nogle minutters hvile for hydrering (tabel 1). Progressionen i volumen og/eller intensitet var patientbegrænset og blev foretaget ved at øge løbebåndets hastighed (først) eller hældning i henhold til symptomerne og den oplevede anstrengelse. Der var ingen hjemmebaserede eller ikke-træningskomponenter i denne intervention. Men hvis en deltager til sidst ikke var i stand til at deltage i en bestemt session, forsynede vi hende med en pulsmåler og tillod genopretning af den session ud af hospitalet (i alt syv sessioner blev genoprettet på denne måde). Endelig skulle træningsintensitetsforløbet ændres lidt i forhold til den oprindelige plan. For eksempel opfattede flere patienter en 5% HRR-intensitetsstigning (dvs. fra en uge til en anden) som meget tung og svær at følge. Som følge heraf var der uger, hvor træningsintensiteten steg med 2,5 % i stedet for 5 % (tabel 1).

5.1.2. Kontrolgruppe Efter baseline-evalueringen modtog SLE-patienterne tilknyttet kontrolgruppen (sædvanlig pleje) verbal information om en sund livsstil, herunder retningslinjer for fysisk aktivitet og grundlæggende ernæringsoplysninger.

5.2. Resultatmål Primært resultatmål: Arteriel stivhed Arteriel stivhed blev vurderet i siddende stilling af PWV [9] ved hjælp af Mobil-O-Graph® 24 timers pulsbølgeanalysemonitor (IEM GmbH, Stolberg, Tyskland), hvis drift er baseret på Oscillometri registreret af en blodtryksmanchet placeret på arterien brachialis. Variationskoefficienten (CV) for Mobil-O-Graph for konsekutive PWV-analyser er 3,4 %, og dens intraklasse-korrelationskoefficient er 0,98 [0,96-0,99] [32]. Denne enhed har i vid udstrækning vist sig at være valid og pålidelig til måling af PWV og centralt blodtryk i forskellige populationer [33,34], opfylder nøjagtighedskravene i British Hypertension Society (BHS) standard [35], og kan anbefales til kliniske brug [36].

Sekundære resultatmål Blodprøver og biokemiske analyser Fastende blodprøver til biokemiske og immunologiske tests blev indsamlet og rutinemæssigt behandlet af det centrale laboratorium på vores hospital. Blandt andre målinger inkluderede de lipider, insulin (BioRad, Marne-la-Coquette, Frankrig) og en rutinemæssig biokemisk profil. Den homøostatiske modelvurdering for insulinresistens (HOMA-IR) blev beregnet (HOMA-IR = glucose (mmol/L) insulin (U/L)/22,5).

Inflammatoriske markører Serum højfølsomt CRP blev vurderet ved en immunoturbidimetrisk metode ved hjælp af ARCHITECT cSystems (MULTIGENT CRP Vario assay); kvantificeringsgrænsen var 0,2 mg/L, og den øvre grænse for normalt serum var 5 mg/L (variationskoefficient <6%). Interleukin 6 og TNF-

, såvel som myeloperoxidase (MPO; som markør for oxidativt stress), blev målt i plasma. Serum blev indledningsvis separeret ved centrifugering og opbevaret ved 70 C.

Bioserumkoncentrationer af IL-6/TNF- (pg/ml) og MPO (ng/mL) blev målt ved et immunradiometrisk assay under anvendelse af kommercielle kits (MILLIPLEX MAP Kit Human High Sensitivity T Cell Magnetic Bead Panel (HSTMAG-28SK) og Human Cardiovascular Disease Magnetic Bead Panel 2 (HCVD2MAG-67K)), Millipore) efter producentens instruktioner. Kvantitative data blev opnået ved at bruge Luminex-200-systemet (Luminex Corporation, Austin, TX, USA), og dataanalyse blev udført på XPonent 3.1-software (Austin, TX, USA). Detektionsgrænserne var 0,73 pg/ml for IL-6, 0,43 pg/mL for TNF-a og 0,024 ng/ml for MPO.

Kardiorespiratorisk kondition Kardiorespiratorisk kondition blev vurderet med Bruce submaximal løbebåndsprotokol [37]. Testen omfattede fem stigende arbejdsbelastningstrin på 3 minutter hver (trin 1: 2,7 km/t og 10 % hældning; trin 2: 4 km/t og 12 % hældning; trin 3: 5,5 km/t og 14 % hældning; trin 4 : 6,8 km/t og 16 % hældning; trin 5: 8 km/t og 18 % hældning). Testen blev afsluttet, når deltageren opnåede 85 % af individets HRmax, som estimeret med formlen af ​​Tanaka et al. [29]. Da validerede SLE-specifikke formler til at estimere VO2max ikke er tilgængelige, brugte vi den samlede tid til at nå 85 % HRmax som resultatet af interesse.

Andre målinger Alle deltagere udfyldte et sociodemografisk og klinisk dataspørgeskema. Højde (cm) blev målt ved hjælp af en højdemåler, vægt (kg) med en bioimpedansanordning (InBody R20, Biospace, Seoul, Korea), og kropsmasseindeks (BMI) blev beregnet (kg/m2). Blodtrykket blev målt med Mobil-O-Graph (IEM GmbH, Stolberg, Tyskland) [36]. Sygdomsaktivitet blev vurderet gennem Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI, interval 0-105, hvor en højere score indikerer højere grad af sygdomsaktivitet). Fysisk aktivitet blev selvrapporteret ved baseline og i uge 12 med International Physical Activity Questionnaire [38].

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen blev beregnet for det primære resultat (dvs. PWV). Ashor et al. fandt en gennemsnitlig effekt af aerob træning på PWV på 0,63 m/s hos voksne i alderen 18 år [21]. I alt 52 patienter (26 pr. gruppe) var nødvendige for at påvise en effekt på 0,63 (SD 0,75) m/s, med en styrke på 85 % og en fejl på 0,05. I forventning om et maksimalt tab til opfølgning på 15 %, sigtede vi på at rekruttere i alt 60 patienter.

Behandlingstildeling og blindrandomisering var ikke mulig, fordi mere end halvdelen af ​​de patienter, der regelmæssigt går til autoimmune sygdomsenheder, boede langt fra hospitalet og ikke var i stand til at deltage to gange om ugen i tilfælde af at blive randomiseret til at træne. Derfor blev deltagere fra byen Granada inkluderet i træningsgruppen, og deltagere bosat uden for Granada blev inkluderet i kontrolgruppen.

For at minimere potentielle selektionsbias, sigtede vi på at matche grupperne efter alder (2 år), BMI (1 kg/m2) og SLEDAI (1 enhed). Dataanalysatoren blev blindet for patienttildelingen.