Übung und Arteriensteifigkeit bei systemischem Lupus erythematodes (EJERCITALES)

2. Design und Protokollregistrierung Diese nicht randomisierte kontrollierte Studie wurde unter Clinicaltrials.gov registriert [NCT03107442] am 11. April 2017, bevor die Einschreibung der Teilnehmer begann (d. h. am 12. April), und es traten keine Abweichungen hinsichtlich des primären Endpunkts und der hier analysierten sekundären Endpunkte auf.

3. Einstellungs- und Zulassungskriterien Die Teilnehmer wurden aus der Abteilung für systemische Autoimmunerkrankungen der Universitätskliniken „Virgen de las Nieves“ und „San Cecilio“ rekrutiert. Frauen mit einer SLE-Diagnose gemäß den ACR-Kriterien [26], einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten, klinischer und Behandlungsstabilität in den letzten sechs Monaten und keiner regelmäßigen körperlichen Betätigung (definiert als 60 Minuten/Woche strukturierter körperlicher Betätigung). enthalten. Ausschlusskriterien waren, dass sie in den letzten sechs Monaten in biologischer Behandlung waren oder eine Prednisondosis von > 10 mg/Tag benötigten; ein Hintergrund von CVD im Vorjahr; Kontraindikationen für die Ausübung einer körperlichen Betätigung darstellen; andere damit verbundene rheumatische Erkrankungen; Schwangerschaft; aktive akute oder chronische Infektion; Neoplasien; akutes Nierenversagen; Herz- oder Lungenbeteiligung; Body-Mass-Index (BMI) >35; oder nicht in der Lage zu sein, die schriftliche Einverständniserklärung zu lesen, zu verstehen und zu unterschreiben.

Alle Teilnehmer erhielten detaillierte Informationen über den Studienablauf und unterzeichneten eine schriftliche Einverständniserklärung. Die Forschungsethikkommission von Granada hat das Protokoll am 11. November 2016 genehmigt (Referenznummer: 10/2016).

4. Verfahren Es wurde ein Telefonscreening durchgeführt. Potenziell teilnahmeberechtigte Teilnehmer wurden zu einem persönlichen Screening eingeladen und, falls eingeschlossen, wurde am ersten Tag der Basisuntersuchung durchgeführt. Die Grunduntersuchung umfasste zwei Beurteilungstage. Am ersten Tag wurde die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) bestimmt. Anschließend wurden kardiorespiratorische Fitnesstests durchgeführt und soziodemografische und klinische Informationen gesammelt. Am zweiten Tag (d. h. zwischen zwei und vier Tagen nach Tag 1) wurden zwischen 8:00 und 10:00 Uhr 8-stündige Nüchternblutproben entnommen. Dieser Artikel folgt der TREND-Erklärung zur Verbesserung der Berichterstattung über nicht randomisierte Experimente zu Verhaltens- und öffentlichen Gesundheitsinterventionen (herunterladbar im EQUATOR-Netzwerk: https://goo.gl/ZSyLrj; Ergänzungstabelle S1) [27]. Die Finanzierungsquelle spielte in der Studie keine Rolle.

5. Methoden 5.1. Interventionen 5.1. 1. Übungsgruppe Um die Transparenz und Reproduzierbarkeit zu maximieren, folgt das in diesem Manuskript beschriebene Übungsprogramm dem Consensus on Exercise Reporting Template (CERT; Ergänzungstabelle S2) [28]. Die dem Training zugewiesenen Patienten führten insgesamt 12 Wochen lang (d. h. 24 Sitzungen) zwei 75-minütige Sitzungen pro Woche mit mäßiger bis intensiver Aerobic-Übung auf einem Laufband durch (BH, Serie i.RC12 Dual, Vitoria-Gasteiz, Spanien). vom 24. April bis 14. Juli 2017. Die Sitzungen fanden in einem ruhigen Raum des Krankenhauses „Virgen de las Nieves“ in Granada (Spanien) statt.

Alle Sitzungen wurden in Gruppen von maximal fünf Personen durchgeführt (abhängig von den Zeitplanpräferenzen der Patienten) und sowohl von Sportprofis mit einem Abschluss in Sportwissenschaften als auch von Assistenzärzten der Abteilung für Innere Medizin betreut.

Die Teilnahme an den Sitzungen wurde täglich registriert und die Patienten wurden bei fehlenden Sitzungen kontaktiert, um nach dem Grund zu fragen und sie zu motivieren, die Sitzung an einem anderen Tag derselben Woche zu ersetzen. Die Einhaltung von Übungen wird als mittlere Teilnahmehäufigkeit und der Anteil der Patienten angegeben, die >75 % (d. h. 18 Sitzungen; die vorab festgelegte Mindestteilnahme zur Beurteilung der Wirksamkeit) und >90 % der Sitzungen besuchten. Alle Sitzungen begannen mit einem Aufwärmtraining, das 3–4 Minuten Aktivierung auf dem Laufband bei etwa 35–40 % der Herzfrequenzreserve (HRR) und 3–4 Minuten aktives Dehnen der wichtigsten Muskelgruppen umfasste, und endeten mit a Abkühlphase der statischen Dehnung der wichtigsten Muskelgruppen und Entspannung. Das Training wurde individuell so verordnet, dass es eine mittlere bis starke Intensität darstellte, wobei die Trainingsintensität zwischen 40 % und 75 % der HRR jedes Patienten lag. Die maximale Herzfrequenz (HFmax) wurde mit der Formel von Tanaka et al. geschätzt. (HFmax = 208 x (0,7 x Alter)) [29]. Die Trainings- (oder Ziel-)Herzfrequenz (tHR) wurde mit der Formel tHR = HRrest + (%HRR) berechnet. Die Herzfrequenz wurde während aller Sitzungen kontinuierlich überwacht (Polar V800, Kempele, Finnland). Wir verwendeten die Sitzungsbewertung der wahrgenommenen Anstrengung (RPE) als Maß für die subjektive Trainingsbelastung [30] und die Gefühlsskala, um positive affektive Reaktionen zu bewerten, die vor und nach jeder Sitzung erlebt wurden [31].

Das Ausgangsniveau wurde für jede Person entsprechend ihrer bisherigen Trainingserfahrung und körperlichen Fitness individuell festgelegt. In der ersten Hälfte des Programms wurde nur kontinuierliches Training durchgeführt, damit sich die Patienten an das Laufband gewöhnten und sich bei steigenden Intensitäten sicher fühlten. Kontinuierliche Trainingseinheiten umfassten mehrere Anstrengungsanfälle mit konstanter Intensität, gefolgt von ein paar Minuten Erholung (d. h. Ruhe), um Wasser zu trinken. Im zweiten Monat gab es abwechselnd kontinuierliche Trainingseinheiten und Intervalltrainingseinheiten, und im dritten Monat führten die Patienten Intervalltrainingseinheiten durch, bei denen es Phasen mit geringerer und Phasen mit höherer Intensität gab, denen einige Minuten Pause zur Flüssigkeitszufuhr folgten (Tabelle 1). Die Progression des Volumens und/oder der Intensität war patientenbegrenzt und erfolgte durch Erhöhung der Laufbandgeschwindigkeit (zuerst) oder der Neigung entsprechend den Symptomen und der wahrgenommenen Anstrengung. Bei dieser Intervention gab es keine häuslichen oder nicht-übungsbezogenen Komponenten. Wenn eine Teilnehmerin jedoch letztendlich nicht an einer bestimmten Sitzung teilnehmen konnte, stellten wir ihr einen Herzfrequenzmesser zur Verfügung und erlaubten ihr, diese Sitzung außerhalb des Krankenhauses wiederherzustellen (insgesamt sieben Sitzungen konnten auf diese Weise wiederhergestellt werden). Schließlich mussten die Trainingsintensitätsverläufe gegenüber dem ursprünglichen Plan leicht geändert werden. Beispielsweise empfanden mehrere Patienten einen Anstieg der HRR-Intensität um 5 % (d. h. von einer Woche zur anderen) als sehr schwer und schwer zu verfolgen. Folglich gab es Wochen, in denen die Trainingsintensität um 2,5 % statt um 5 % zunahm (Tabelle 1).

5.1.2. Kontrollgruppe Nach der Basisbewertung erhielten die SLE-Patienten, die der Kontrollgruppe (übliche Pflege) zugeordnet waren, mündliche Informationen über einen gesunden Lebensstil, einschließlich Richtlinien für körperliche Aktivität und grundlegende Ernährungsinformationen.

5.2. Ergebnismaße Primäres Ergebnismaß: Arteriensteifheit Die Arteriensteifheit wurde in sitzender Position von PWV [9] unter Verwendung des Mobil-O-Graph® 24-Stunden-Pulswellenanalysemonitors (IEM GmbH, Stolberg, Deutschland) beurteilt, dessen Funktionsweise auf basiert Oszillometrie, aufgezeichnet durch eine Blutdruckmanschette, die an der Oberarmarterie angelegt wird. Der Variationskoeffizient (CV) von Mobil-O-Graph für aufeinanderfolgende PWV-Analysen beträgt 3,4 % und sein klasseninterner Korrelationskoeffizient beträgt 0,98 [0,96–0,99]. [32]. Dieses Gerät hat sich weitgehend als valide und zuverlässig für die Messung des PWV und des zentralen Blutdrucks in verschiedenen Populationen erwiesen [33,34], erfüllt die Genauigkeitsanforderungen des Standards der British Hypertension Society (BHS) [35] und kann für die klinische Anwendung empfohlen werden verwenden [36].

Sekundäre Ergebnismessungen: Blutproben und biochemische Analysen. Nüchternblutproben für biochemische und immunologische Tests wurden gesammelt und routinemäßig vom Zentrallabor unseres Krankenhauses verarbeitet. Dazu gehörten unter anderem Lipide, Insulin (BioRad, Marne-la-Coquette, Frankreich) und ein routinemäßiges biochemisches Profil. Die homöostatische Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR) wurde berechnet (HOMA-IR = Glukose (mmol/L) Insulin (U/L)/22,5).

Entzündungsmarker Das hochempfindliche CRP im Serum wurde mit einer immunturbidimetrischen Methode unter Verwendung des ARCHITECT cSystems (MULTIGENT CRP Vario-Assay) bestimmt. die Bestimmungsgrenze lag bei 0,2 mg/L und die Obergrenze für normales Serum bei 5 mg/L (Variationskoeffizient <6 %). Interleukin 6 und TNF-

sowie Myeloperoxidase (MPO; als Marker für oxidativen Stress) wurden im Plasma gemessen. Das Serum wurde zunächst durch Zentrifugation abgetrennt und bei 70 °C gelagert.

Die Bioserumkonzentrationen von IL-6/TNF- (pg/ml) und MPO (ng/ml) wurden durch einen immunradiometrischen Assay unter Verwendung kommerzieller Kits (MILLIPLEX MAP Kit Human High Sensitivity T Cell Magnetic Bead Panel (HSTMAG-28SK) und Human Cardiocular) gemessen (Disease Magnetic Bead Panel 2 (HCVD2MAG-67K)), Millipore) gemäß den Anweisungen des Herstellers. Quantitative Daten wurden mit dem Luminex-200-System (Luminex Corporation, Austin, TX, USA) erhalten und die Datenanalyse wurde mit der XPonent 3.1-Software (Austin, TX, USA) durchgeführt. Die Nachweisgrenzen betrugen 0,73 pg/ml für IL-6, 0,43 pg/ml für TNF-a und 0,024 ng/ml für MPO.

Kardiorespiratorische Fitness Die kardiorespiratorische Fitness wurde mit dem submaximalen Bruce-Laufbandprotokoll beurteilt [37]. Der Test umfasste fünf ansteigende Belastungsstufen von jeweils 3 Minuten (Stufe 1: 2,7 km/h und 10 % Steigung; Stufe 2: 4 km/h und 12 % Steigung; Stufe 3: 5,5 km/h und 14 % Steigung; Stufe 4). : 6,8 km/h und 16 % Steigung; Etappe 5: 8 km/h und 18 % Steigung). Der Test endete, als der Teilnehmer 85 % der maximalen Herzfrequenz des Individuums erreichte, wie mit der Formel von Tanaka et al. geschätzt. [29]. Da keine validierten SLE-spezifischen Formeln zur Schätzung des VO2max verfügbar sind, haben wir als interessierendes Ergebnis die Gesamtzeit zum Erreichen von 85 % HRmax verwendet.

Sonstige Messungen Alle Teilnehmer füllten einen Fragebogen zu soziodemografischen und klinischen Daten aus. Die Körpergröße (cm) wurde mit einem Höhenmesser gemessen, das Gewicht (kg) mit einem Bioimpedanzgerät (InBody R20, Biospace, Seoul, Korea) und der Body-Mass-Index (BMI) wurde berechnet (kg/m2). Der Blutdruck wurde mit Mobil-O-Graph (IEM GmbH, Stolberg, Deutschland) gemessen [36]. Die Krankheitsaktivität wurde anhand des Systemic Lupus Erythematodes Disease Activity Index (SLEDAI, Bereich 0-105, wobei ein höherer Wert auf einen höheren Grad der Krankheitsaktivität hinweist) bewertet. Die körperliche Aktivität wurde zu Studienbeginn und in Woche 12 anhand des International Physical Activity Questionnaire selbst gemeldet [38].

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde für den primären Endpunkt (d. h. PWV) berechnet. Ashor et al. fanden einen durchschnittlichen Effekt von Aerobic-Übungen auf die PWV von 0,63 m/s bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren [21]. Insgesamt waren 52 Patienten (26 pro Gruppe) erforderlich, um einen Effekt von 0,63 (SD 0,75) m/s mit einer Trennschärfe von 85 % und einem Fehler von 0,05 festzustellen. Wir rechneten mit einem maximalen Follow-up-Verlust von 15 % und strebten die Rekrutierung von insgesamt 60 Patienten an.

Behandlungszuteilung und verblindete Randomisierung waren nicht durchführbar, da mehr als die Hälfte der Patienten, die regelmäßig die Abteilung für Autoimmunerkrankungen aufsuchen, weit vom Krankenhaus entfernt wohnten und im Falle einer Randomisierung zum Training nicht zweimal pro Woche anwesend sein konnten. Daher wurden Teilnehmer aus der Stadt Granada in die Übungsgruppe und Teilnehmer, die außerhalb von Granada lebten, in die Kontrollgruppe aufgenommen.

Um mögliche Selektionsverzerrungen zu minimieren, wollten wir die Gruppen nach Alter (2 Jahre), BMI (1 kg/m2) und SLEDAI (1 Einheit) zusammenbringen. Der Datenanalysator war für die Patientenzuordnung blind.