Ćwiczenie i sztywność tętnic w toczniu rumieniowatym układowym (EJERCITALES)

2. Projekt i rejestracja protokołu To nierandomizowane, kontrolowane badanie zostało zarejestrowane na stronie Clinictrials.gov [NCT03107442] w dniu 11 kwietnia 2017 r., przed rozpoczęciem rejestracji uczestników (tj. 12 kwietnia) i nie wystąpiły żadne odchylenia w odniesieniu do analizowanych tutaj wyników pierwotnych i wtórnych.

3. Ustalanie kryteriów i kryteria kwalifikacyjne Uczestnicy zostali rekrutowani z Oddziału Układowych Chorób Autoimmunologicznych szpitali uniwersyteckich „Virgen de las Nieves” i „San Cecilio”. Kobiety z rozpoznaniem SLE według kryteriów ACR [26], z 12-miesięczną obserwacją, stabilnością kliniczną i leczeniem w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz niewykonujące regularnych ćwiczeń (definiowanych jako 60 min/tydzień ustrukturyzowanych ćwiczeń) były badane. dołączony. Kryteria wykluczenia obejmowały leczenie biologiczne w ciągu ostatnich sześciu miesięcy lub konieczność podawania prednizonu w dawce >10 mg/dobę; przeszłość CVD w poprzednim roku; przedstawienia przeciwwskazań do wykonywania ćwiczeń; inne powiązane schorzenia reumatyczne; ciąża; aktywna ostra lub przewlekła infekcja; nowotwory; ostra niewydolność nerek; zajęcie serca lub płuc; wskaźnik masy ciała (BMI) >35; lub niemożność przeczytania, zrozumienia i podpisania pisemnej świadomej zgody.

Wszyscy uczestnicy otrzymali szczegółowe informacje na temat procedur badania i podpisali pisemną świadomą zgodę. Komisja ds. Etyki Badań Naukowych w Granadzie zatwierdziła protokół w dniu 11 listopada 2016 r. (sygn.: 10/2016).

4. Procedury Przeprowadzono kontrolę telefoniczną. Potencjalnie kwalifikujący się uczestnicy zostali zaproszeni na osobistą rozmowę przesiewową i, jeśli została uwzględniona, przeprowadzono pierwszy dzień badania podstawowego. Badanie podstawowe obejmowało dwa dni oceny. W pierwszym dniu oceniano prędkość fali tętna (PWV). Następnie przeprowadzono badanie wydolności krążeniowo-oddechowej oraz zebrano informacje społeczno-demograficzne i kliniczne. W dniu 2 (tj. pomiędzy dwoma a czterema dniami po dniu 1) pobierano próbki krwi na czczo przez 8 godzin, pomiędzy godziną 8:00 a 10:00. Artykuł ten jest zgodny z oświadczeniem TREND dotyczącym poprawy raportowania nierandomizowanych eksperymentów dotyczących interwencji behawioralnych i zdrowia publicznego (do pobrania w sieci EQUATOR: https://goo.gl/ZSyLrj; Tabela uzupełniająca S1) [27]. Źródło finansowania nie miało znaczenia w badaniu.

5. Metody 5.1. Interwencje 5.1. 1. Grupa ćwiczeń Aby zmaksymalizować przejrzystość i powtarzalność, program ćwiczeń opisany w tym manuskrypcie jest zgodny z Konsensusem w sprawie szablonu raportowania z ćwiczeń (CERT; tabela uzupełniająca S2) [28]. Pacjenci przydzieleni do ćwiczeń wykonywali dwie 75-minutowe sesje tygodniowo przez łącznie 12 tygodni (tj. 24 sesje) ćwiczeń aerobowych o umiarkowanej lub intensywnej intensywności na bieżni (BH, Serie i.RC12 Dual, Vitoria-Gasteiz, Hiszpania). od 24 kwietnia do 14 lipca 2017 r. Sesje odbywały się w cichym pomieszczeniu szpitala „Virgen de las Nieves” w Granadzie (Hiszpania).

Wszystkie zajęcia odbywały się w grupach maksymalnie pięcioosobowych (w zależności od preferencji harmonogramu pacjentów) i były nadzorowane zarówno przez specjalistów od ćwiczeń fizycznych z dyplomem nauk o sporcie, jak i rezydentów Oddziału Chorób Wewnętrznych.

Codziennie rejestrowano obecność na sesjach, a w przypadku każdej nieobecności na sesji kontaktowano się z pacjentami, prosząc o podanie przyczyny i motywując ich do odbycia sesji w innym dniu tego samego tygodnia. Przestrzeganie ćwiczeń fizycznych wyraża się jako medianę częstotliwości obecności i odsetek pacjentów uczestniczących w sesjach > 75% (tj. 18 sesji; minimalna z góry określona obecność do oceny skuteczności) i > 90% sesji. Wszystkie sesje rozpoczynały się rozgrzewką obejmującą 3-4 min ćwiczeń na bieżni przy około 35-40% rezerwie tętna (HRR) i 3-4 min aktywnego rozciągania głównych grup mięśni, a kończyły się ćwiczeniami faza ochładzania statycznego rozciągania głównych grup mięśni i relaksacji. Ćwiczenia zostały indywidualnie przepisane tak, aby charakteryzowały się intensywnością od umiarkowanej do intensywnej, przy intensywności treningu wahającej się od 40% do 75% HRR każdego pacjenta. Maksymalne tętno (HRmax) oszacowano za pomocą wzoru Tanaki i wsp. (HRmax = 208 x (0,7 x wiek)) [29]. Treningowe (lub docelowe) tętno (tHR) zostało obliczone ze wzoru tHR = HRrest + (%HRR). Tętno było stale monitorowane podczas wszystkich sesji (Polar V800, Kempele, Finlandia). Wykorzystaliśmy sesyjną ocenę postrzeganego wysiłku (RPE) jako miarę subiektywnego obciążenia treningowego [30] oraz skalę odczuć do oceny pozytywnych reakcji afektywnych doświadczanych przed i po każdej sesji [31].

Poziom początkowy był indywidualny dla każdej osoby, zgodnie z jej wcześniejszym doświadczeniem w ćwiczeniach i sprawnością fizyczną. W pierwszej połowie programu wykonywano wyłącznie ćwiczenia ciągłe, aby pacjenci przyzwyczaili się do bieżni i czuli się pewnie przy zwiększaniu intensywności. Ciągłe sesje obejmowały kilka napadów wysiłku o stałej intensywności, po których następowało kilka minut odpoczynku (tj. odpoczynku) w celu wypicia wody. W drugim miesiącu pacjenci wykonywali naprzemiennie sesje ciągłe i interwałowe, a w trzecim miesiącu pacjenci wykonywali treningi interwałowe, podczas których występowały okresy wysiłku o mniejszej i większej intensywności, po których następowało kilka minut odpoczynku w celu nawodnienia (Tabela 1). Progresja objętości i/lub intensywności była ograniczona przez pacjenta i była osiągana poprzez zwiększenie prędkości bieżni (najpierw) lub nachylenia, w zależności od objawów i odczuwanego wysiłku. W ramach tej interwencji nie było elementów związanych z ćwiczeniami domowymi lub niezwiązanych z ćwiczeniami. Jeśli jednak uczestniczka ostatecznie nie mogła uczestniczyć w konkretnej sesji, zapewnialiśmy jej czujnik tętna i umożliwialiśmy powrót do sesji po wyjściu ze szpitala (w ten sposób odzyskano łącznie siedem sesji). Wreszcie, progresje intensywności ćwiczeń musiały zostać nieznacznie zmodyfikowane w stosunku do pierwotnego planu. Na przykład kilku pacjentów postrzegało 5% wzrost intensywności HRR (tj. z tygodnia na tydzień) jako bardzo duży i trudny do naśladowania. W efekcie zdarzały się tygodnie, w których intensywność ćwiczeń wzrastała o 2,5% zamiast o 5% (tab. 1).

5.1.2. Grupa kontrolna Po ocenie początkowej pacjenci z SLE przydzieleni do grupy kontrolnej (zwykłej opieki) otrzymali ustną informację na temat zdrowego stylu życia, w tym wytyczne dotyczące aktywności fizycznej i podstawowe informacje o odżywianiu.

5.2. Pomiary wyników Pierwszorzędowa miara wyniku: Sztywność tętnic Sztywność tętnic oceniano w pozycji siedzącej metodą PWV [9] przy użyciu 24-godzinnego monitora analizy fali tętna Mobil-O-Graph® (IEM GmbH, Stolberg, Niemcy), którego działanie opiera się na oscylometrii rejestrowanej za pomocą mankietu do pomiaru ciśnienia krwi umieszczonego na tętnicy ramiennej. Współczynnik zmienności (CV) Mobil-O-Graph dla kolejnych analiz PWV wynosi 3,4%, a jego współczynnik korelacji wewnątrzklasowej wynosi 0,98 [0,96-0,99] [32]. W dużej mierze wykazano, że to urządzenie jest ważne i niezawodne w pomiarze PWV i centralnego ciśnienia krwi w różnych populacjach [33,34], spełnia wymagania dotyczące dokładności określone w standardzie Brytyjskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (BHS) [35] i może być zalecane do stosowania klinicznego użyj [36].

Drugorzędne pomiary wyników Próbki krwi i analizy biochemiczne Próbki krwi na czczo do testów biochemicznych i immunologicznych zostały pobrane i rutynowo przetworzone w centralnym laboratorium naszego szpitala. Obejmowały one między innymi lipidy, insulinę (BioRad, Marne-la-Coquette, Francja) i rutynowy profil biochemiczny. Obliczono homeostatyczny model oceny insulinooporności (HOMA-IR) (HOMA-IR = glukoza (mmol/l) insulina (U/l)/22,5).

Markery stanu zapalnego CRP o wysokiej czułości w surowicy oceniano metodą immunoturbidymetryczną z wykorzystaniem systemu ARCHITECT cSystems (test MULTIGENT CRP Vario); granica oznaczalności wynosiła 0,2 mg/l, a górna granica dla surowicy prawidłowej wynosiła 5 mg/l (współczynnik zmienności <6%). Interleukina 6 i TNF-

, a także mieloperoksydazę (MPO; jako marker stresu oksydacyjnego) mierzono w osoczu. Surowicę początkowo oddzielono przez odwirowanie i przechowywano w temperaturze 70°C.

Stężenia IL-6/TNF- (pg/ml) i MPO (ng/ml) w biosurowicy mierzono za pomocą testu immunoradiometrycznego przy użyciu dostępnych na rynku zestawów (MILLIPLEX MAP Kit Human High Sensitivity T Cell Magnetic Bead Panel (HSTMAG-28SK) i Human Cardionaczyniowe Panel kulek magnetycznych choroby 2 (HCVD2MAG-67K)), Millipore) zgodnie z instrukcjami producenta. Dane ilościowe uzyskano przy użyciu systemu Luminex-200 (Luminex Corporation, Austin, Teksas, USA), a analizę danych przeprowadzono w programie XPonent 3.1 (Austin, Teksas, USA). Granice wykrywalności wynosiły 0,73 pg/ml dla IL-6, 0,43 pg/ml dla TNF-a i 0,024 ng/ml dla MPO.

Wydolność krążeniowo-oddechowa Wydolność krążeniowo-oddechową oceniano za pomocą protokołu submaksymalnej bieżni Bruce'a [37]. Badanie składało się z pięciu etapów wzrastającego obciążenia po 3 min każdy (etap 1: 2,7 km/h i nachylenie 10%; etap 2: 4 km/h i nachylenie 12%; etap 3: 5,5 km/h i nachylenie 14%; etap 4 : 6,8 km/h i 16% nachylenia; etap 5: 8 km/h i 18% nachylenia). Test zakończył się, gdy uczestnik osiągnął 85% HRmax danej osoby, oszacowanego za pomocą wzoru Tanaki i wsp. [29]. Ponieważ nie są dostępne zatwierdzone, specyficzne dla SLE wzory do oszacowania VO2max, jako wynik zainteresowania wykorzystaliśmy całkowity czas do osiągnięcia 85% HRmax.

Inne pomiary Wszyscy uczestnicy wypełnili kwestionariusz dotyczący danych społeczno-demograficznych i klinicznych. Wzrost (cm) mierzono za pomocą miernika wzrostu, masę ciała (kg) za pomocą urządzenia bioimpedancyjnego (InBody R20, Biospace, Seoul, Korea) i obliczano wskaźnik masy ciała (BMI) (kg/m2). Ciśnienie krwi mierzono za pomocą Mobil-O-Graph (IEM GmbH, Stolberg, Niemcy) [36]. Aktywność choroby oceniano za pomocą wskaźnika aktywności choroby tocznia rumieniowatego układowego (SLEDAI, zakres 0-105, gdzie wyższy wynik oznacza wyższy stopień aktywności choroby). Aktywność fizyczną zgłaszano samodzielnie na początku badania i w 12. tygodniu za pomocą Międzynarodowego Kwestionariusza Aktywności Fizycznej [38].

Wielkość próbki Wielkość próby obliczono dla głównego wyniku (tj. PWV). Ashor i in. stwierdzili, że średni wpływ ćwiczeń aerobowych na PWV wynosi 0,63 m/s u dorosłych w wieku 18 lat [21]. Aby wykryć efekt 0,63 (SD 0,75) m/s, z mocą 85% i błędem 0,05, potrzebnych było łącznie 52 pacjentów (26 w grupie). Przewidując, że maksymalna strata w okresie obserwacji wyniesie 15%, naszym celem było zrekrutowanie łącznie 60 pacjentów.

Przydział leczenia i zaślepiona randomizacja nie były możliwe, ponieważ ponad połowa pacjentów regularnie uczęszczających na oddziały chorób autoimmunologicznych mieszkała daleko od szpitala i nie mogła uczęszczać na badania dwa razy w tygodniu w przypadku randomizacji do ćwiczeń. W związku z tym do grupy ćwiczącej włączono uczestników z miasta Granada, a do grupy kontrolnej osoby mieszkające poza Granadą.

Aby zminimalizować potencjalny błąd w selekcji, staraliśmy się dopasować grupy według wieku (2 lata), BMI (1 kg/m2) i SLEDAI (1 jednostka). Analityk danych był ślepy na przydział pacjentów.