Träning och arteriell stelhet vid systemisk lupus erythematosus (EJERCITALES)

2. Design och protokollregistrering Denna icke-randomiserade kontrollerade studie registrerades på clinicaltrials.gov [NCT03107442] den 11 april 2017, innan registreringen av deltagare startade (dvs. den 12 april), och inga avvikelser inträffade när det gäller det primära resultatet och de sekundära resultaten som analyseras här.

3. Inställnings- och behörighetskriterier Deltagare rekryterades från enheten för systemiska autoimmuna sjukdomar vid universitetssjukhusen "Virgen de las Nieves" och "San Cecilio". Kvinnor med diagnosen SLE enligt ACR-kriterierna [26], en uppföljning på 12 månader, klinisk och behandlingsstabilitet under de föregående sex månaderna och som inte utförde regelbunden träning (definierad som 60 min/vecka av strukturerad träning) ingår. Uteslutningskriterier skulle ha varit under biologisk behandling under de senaste sex månaderna eller behöva en prednisondos på >10 mg/dag; en bakgrund av CVD under föregående år; att presentera kontraindikationer för att utföra träning; andra associerade reumatiska tillstånd; graviditet; aktiv akut eller kronisk infektion; neoplasmer; akut njursvikt; hjärt- eller lungpåverkan; body mass index (BMI) >35; eller inte kunna läsa, förstå och underteckna skriftligt informerat samtycke.

Alla deltagare fick detaljerad information om studieprocedurerna och undertecknade skriftligt informerat samtycke. Granadas forskningsetiska kommitté godkände protokollet den 11 november 2016 (referensnummer: 10/2016).

4. Rutiner En telefonscreening genomfördes. Potentiellt kvalificerade deltagare bjöds in till en personlig screening och, om inkluderad, utfördes dag 1 av baslinjeundersökningen. Baslinjeundersökningen omfattade två bedömningsdagar. På dag 1 bedömdes pulsvågshastigheten (PWV). Därefter utfördes kardiorespiratoriska konditionstest och sociodemografisk och klinisk information samlades in. På dag 2 (dvs mellan två och fyra dagar efter dag 1) togs 8-timmars fastande blodprover mellan 8:00 och 10:00. Den här artikeln följer TREND-uttalandet för att förbättra rapporteringen av icke-randomiserade experiment av beteende- och folkhälsointerventioner (nedladdningsbart på EQUATOR Network: https://goo.gl/ZSyLrj; Kompletterande tabell S1) [27]. Finansieringskällan hade ingen roll i studien.

5. Metoder 5.1. Insatser 5.1. 1. Träningsgrupp För att maximera transparens och replikerbarhet följer träningsprogrammet som beskrivs i detta manuskript Consensus on Exercise Reporting Mall (CERT; Kompletterande tabell S2) [28]. Patienterna som tilldelats träning utförde två 75-minuterspass per vecka under totalt 12 veckor (d.v.s. 24 sessioner) av aerob träning med måttlig till kraftig intensitet på ett löpband (BH, Serie i.RC12 Dual, Vitoria-Gasteiz, Spanien) från 24 april till 14 juli 2017. Sessionerna ägde rum i ett tyst rum på sjukhuset "Virgen de las Nieves", Granada (Spanien).

Alla pass genomfördes i grupper om högst fem personer (beroende på patienternas schemapreferenser) och övervakades av både träningsproffs med examen i idrottsvetenskap och invånare från internmedicinska avdelningen.

Närvaro vid sessionerna registrerades dagligen och patienter kontaktades vid varje utebliven session för att fråga om anledningen och motivera dem att byta ut den på en alternativ dag i samma vecka. Följsamhet till träning rapporteras som mediannärvarofrekvensen och andelen patienter som deltar i >75 % (dvs. 18 sessioner; minsta fördefinierade närvaro för att bedöma effektiviteten) och >90 % av sessionerna. Alla pass inleddes med en uppvärmning omfattande 3-4 min aktivering på löpbandet vid ca 35-40% av pulsreserven (HRR) och 3-4 min aktiv stretching av större muskelgrupper, och avslutades med en nedkylningsfasen av statisk stretching av stora muskelgrupper och avslappning. Träning ordinerades individuellt för att representera måttlig till kraftig intensitet, med träningsintensitet från 40 % till 75 % av varje patients HRR. Den maximala hjärtfrekvensen (HRmax) uppskattades med formeln av Tanaka et al. (HRmax = 208 x (0,7 x ålder)) [29]. Tränings- (eller mål)pulsen (tHR) beräknades med formeln tHR = HRrest + (%HRR). Hjärtfrekvensen övervakades kontinuerligt under alla pass (Polar V800, Kempele, Finland). Vi använde sessionsbetyget för upplevd ansträngning (RPE) som ett mått på subjektiv träningsbelastning [30] och känslaskalan för att bedöma positiva affektiva svar som upplevdes före och efter varje session [31].

Startnivån var specifik för varje individ enligt hennes tidigare träningserfarenhet och fysiska kondition. Under första halvan av programmet utfördes endast kontinuerlig träning så att patienterna vände sig vid löpbandet och kände sig trygga vid ökande intensiteter. Kontinuerliga sessioner omfattade flera ansträngningar med konstant intensitet, följt av ett par minuters återhämtning (dvs vila) för att dricka vatten. Under månad 2 var det omväxlande kontinuerliga pass och intervallpass, och vid månad 3 genomförde patienterna intervallträningspass, där det fanns perioder med lägre och perioder med högre intensitetsansträngningar följt av några minuters vila för vätsketillförsel (tabell 1). Progressionen i volym och/eller intensitet var patientbegränsad och genomfördes genom att öka löpbandets hastighet (första) eller lutning enligt symtomen och upplevd ansträngning. Det fanns inga hemmabaserade eller icke-träningskomponenter inom denna intervention. Men om en deltagare så småningom inte kunde närvara vid en viss session, försåg vi henne med en pulsmätare och tillät återhämtning av den sessionen från sjukhuset (totalt sju sessioner återställdes på detta sätt). Slutligen behövde träningsintensitetsprogressionerna ändras något från den ursprungliga planen. Till exempel upplevde flera patienter en 5% HRR-intensitetsökning (dvs från en vecka till en annan) som mycket tung och svår att följa. Följaktligen fanns det veckor då träningsintensiteten ökade med 2,5 % istället för 5 % (tabell 1).

5.1.2. Kontrollgrupp Efter baslinjeutvärderingen fick SLE-patienterna som tillhörde kontrollgruppen (vanlig vård) verbal information om en hälsosam livsstil, inklusive riktlinjer för fysisk aktivitet och grundläggande näringsinformation.

5.2. Resultatmått Primärt utfallsmått: Arteriell stelhet Arteriell stelhet bedömdes i sittande läge av PWV [9], med hjälp av Mobil-O-Graph® 24 h pulsvågsanalysmonitor (IEM GmbH, Stolberg, Tyskland), vars funktion är baserad på oscillometri registrerad av en blodtrycksmanschett placerad på artären brachialis. Variationskoefficienten (CV) för Mobil-O-Graph för på varandra följande PWV-analyser är 3,4 % och dess intraklasskorrelationskoefficient är 0,98 [0,96-0,99] [32]. Denna enhet har till stor del visat sig vara giltig och tillförlitlig för att mäta PWV och centralt blodtryck i olika populationer [33,34], uppfyller noggrannhetskraven i British Hypertension Society (BHS) standard [35], och kan rekommenderas för klinisk använd [36].

Sekundära resultatmått Blodprover och biokemiska analyser Fastande blodprover för biokemiska och immunologiska tester samlades in och bearbetades rutinmässigt av det centrala laboratoriet på vårt sjukhus. Bland andra mätningar inkluderade de lipider, insulin (BioRad, Marne-la-Coquette, Frankrike) och en rutinmässig biokemisk profil. Den homeostatiska modellbedömningen för insulinresistens (HOMA-IR) beräknades (HOMA-IR = glukos (mmol/L) insulin (U/L)/22,5).

Inflammatoriska markörer Serum högkänsligt CRP bedömdes med en immunoturbidimetrisk metod med användning av ARCHITECT cSystems (MULTIGENT CRP Vario-analys); gränsen för kvantifiering var 0,2 mg/L och den övre gränsen för normalt serum var 5 mg/L (variationskoefficient <6%). Interleukin 6 och TNF-

, såväl som myeloperoxidas (MPO; som markör för oxidativ stress), mättes i plasma. Serum separerades initialt genom centrifugering och lagrades vid 70 C.

Bioserumkoncentrationer av IL-6/TNF- (pg/ml) och MPO (ng/ml) mättes med en immunradiometrisk analys med användning av kommersiella kit (MILLIPLEX MAP Kit Human High Sensitivity T Cell Magnetic Bead Panel (HSTMAG-28SK) och Human Cardiovascular Disease Magnetic Bead Panel 2 (HCVD2MAG-67K)), Millipore) enligt tillverkarens instruktioner. Kvantitativa data erhölls genom att använda Luminex-200-systemet (Luminex Corporation, Austin, TX, USA), och dataanalys utfördes på XPonent 3.1-programvara (Austin, TX, USA). Detektionsgränserna var 0,73 pg/ml för IL-6, 0,43 pg/ml för TNF-a och 0,024 ng/ml för MPO.

Cardiorespiratory Fitness Cardiorespiratory fitness bedömdes med Bruce submaximal löpbandsprotokoll [37]. Testet omfattade fem ökande arbetsbelastningssteg på 3 minuter vardera (steg 1: 2,7 km/h och 10 % lutning; steg 2: 4 km/h och 12 % lutning; steg 3: 5,5 km/h och 14 % lutning; steg 4 : 6,8 km/h och 16 % lutning; Testet avslutades när deltagaren uppnådde 85 % av individens HRmax, som uppskattats med formeln av Tanaka et al. [29]. Eftersom validerade SLE-specifika formler för att uppskatta VO2max inte är tillgängliga använde vi den totala tiden för att nå 85 % HRmax som resultat av intresse.

Andra mätningar Alla deltagare fyllde i ett sociodemografiskt och kliniskt dataformulär. Höjd (cm) mättes med en höjdmätare, vikt (kg) med en bioimpedansanordning (InBody R20, Biospace, Seoul, Korea) och kroppsmassaindex (BMI) beräknades (kg/m2). Blodtrycket mättes med Mobil-O-Graph (IEM GmbH, Stolberg, Tyskland) [36]. Sjukdomsaktiviteten utvärderades genom Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI, intervall 0-105 där en högre poäng indikerar högre grad av sjukdomsaktivitet). Fysisk aktivitet rapporterades själv vid baslinjen och vid vecka 12 med International Physical Activity Questionnaire [38].

Provstorlek Provstorleken beräknades för det primära resultatet (d.v.s. PWV). Ashor et al. fann en genomsnittlig effekt av aerob träning på PWV på 0,63 m/s hos vuxna 18 år [21]. Totalt behövdes 52 patienter (26 per grupp) för att upptäcka en effekt på 0,63 (SD 0,75) m/s, med en styrka på 85 % och ett fel på 0,05. Vi räknade med en maximal uppföljningsförlust på 15 % och siktade på att rekrytera totalt 60 patienter.

Behandlingsallokering och blindrandomisering var inte genomförbar eftersom mer än hälften av patienterna som regelbundet går till autoimmuna sjukdomsenheter bodde långt från sjukhuset och inte kunde närvara två gånger i veckan i händelse av att de skulle bli randomiserade till träning. Därför inkluderades deltagare från staden Granada i träningsgruppen och deltagare som bor utanför Granada inkluderades i kontrollgruppen.

För att minimera potentiella urvalsbias strävade vi efter att matcha grupperna efter ålder (2 år), BMI (1 kg/m2) och SLEDAI (1 enhet). Dataanalysatorn var blind för patienttilldelningen.