Oefening en arteriële stijfheid bij systemische lupus erythematosus (EJERCITALES)

2. Opzet en protocolregistratie Deze niet-gerandomiseerde gecontroleerde studie werd geregistreerd opclinicaltrials.gov [NCT03107442] op 11 april 2017, voordat de inschrijving van deelnemers startte (dus op 12 april), en er deden zich geen afwijkingen voor met betrekking tot de primaire uitkomst en de hier geanalyseerde secundaire uitkomsten.

3. Opstelling en geschiktheidscriteria De deelnemers werden gerekruteerd uit de eenheid Systemische Auto-immuunziekten van de Universitaire Ziekenhuizen "Virgen de las Nieves" en "San Cecilio". Vrouwen met een diagnose van SLE volgens de ACR-criteria [26], een follow-up van 12 maanden, klinische stabiliteit en behandelingsstabiliteit gedurende de voorgaande zes maanden, en die geen regelmatige lichaamsbeweging uitvoerden (gedefinieerd als 60 min/week gestructureerde lichaamsbeweging) werden inbegrepen. Uitsluitingscriteria waren onder biologische behandeling zijn geweest in de voorgaande zes maanden of een dosis prednison van >10 mg/dag nodig hebben; een achtergrond van CVD in het voorgaande jaar; contra-indicaties voor het uitvoeren van oefeningen presenteren; andere daarmee samenhangende reumatische aandoeningen; zwangerschap; actieve acute of chronische infectie; neoplasmata; acuut nierfalen; hart- of longbetrokkenheid; body mass index (BMI) >35; of het niet kunnen lezen, begrijpen en ondertekenen van schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Alle deelnemers ontvingen gedetailleerde informatie over de onderzoeksprocedures en ondertekenden schriftelijke geïnformeerde toestemming. De Onderzoeksethische Commissie van Granada heeft het protocol op 11 november 2016 goedgekeurd (referentienr.: 10/2016).

4. Procedures Er heeft een telefonische screening plaatsgevonden. Potentieel in aanmerking komende deelnemers werden uitgenodigd voor een persoonlijke screening en, indien inbegrepen, werd dag 1 van het basisonderzoek uitgevoerd. Het nulonderzoek bestond uit twee beoordelingsdagen. Op dag 1 werd de pulsgolfsnelheid (PWV) beoordeeld. Daarna werden cardiorespiratoire fitheidstesten uitgevoerd en werd sociaal-demografische en klinische informatie verzameld. Op dag 2 (d.w.z. tussen twee en vier dagen na dag 1) werden 8 uur durende nuchtere bloedmonsters verzameld tussen 8.00 uur en 10.00 uur. Dit artikel volgt de TREND-verklaring voor het verbeteren van de rapportage van niet-gerandomiseerde experimenten met gedrags- en volksgezondheidsinterventies (te downloaden op EQUATOR Network: https://goo.gl/ZSyLrj; Aanvullende tabel S1) [27]. De financieringsbron speelde geen rol in het onderzoek.

5. Methoden 5.1. Interventies 5.1. 1. Oefengroep Om de transparantie en repliceerbaarheid te maximaliseren, volgt het oefenprogramma dat in dit manuscript wordt beschreven de Consensus on Exercise Reporting Template (CERT; aanvullende tabel S2) [28]. De patiënten die aan lichaamsbeweging waren toegewezen, voerden twee sessies van 75 minuten per week uit gedurende een totaal van 12 weken (d.w.z. 24 sessies) van matige tot krachtige intensiteit aerobe oefeningen op een loopband (BH, Serie i.RC12 Dual, Vitoria-Gasteiz, Spanje) van 24 april tot 14 juli 2017. De sessies vonden plaats in een rustige kamer van het ziekenhuis "Virgen de las Nieves", Granada (Spanje).

Alle sessies werden uitgevoerd in groepen van maximaal vijf personen (afhankelijk van de schemavoorkeuren van de patiënt) en werden begeleid door zowel bewegingsprofessionals met een diploma in Sportwetenschappen als bewoners van de afdeling Interne Geneeskunde.

De aanwezigheid bij de sessies werd dagelijks geregistreerd en patiënten werden gecontacteerd bij elke ontbrekende sessie om de reden te vragen en hen te motiveren om de sessie op een alternatieve dag van dezelfde week te vervangen. Het trouw blijven aan lichaamsbeweging wordt gerapporteerd als de mediane aanwezigheidsfrequentie en het percentage patiënten dat >75% (d.w.z. 18 sessies; de minimale vooraf gedefinieerde aanwezigheid om de werkzaamheid te beoordelen) en >90% van de sessies bijwoont. Alle sessies begonnen met een warming-up bestaande uit 3-4 minuten activatie op de loopband op ongeveer 35-40% van de hartslagreserve (HRR) en 3-4 minuten actieve stretching van de belangrijkste spiergroepen, en eindigden met een afkoelfase van statisch strekken van grote spiergroepen en ontspanning. Oefening werd individueel voorgeschreven om een ​​matige tot krachtige intensiteit weer te geven, waarbij de trainingsintensiteit varieerde van 40% tot 75% van de HRR van elke patiënt. De maximale hartslag (HRmax) werd geschat met de formule van Tanaka et al. (HFmax = 208 x (0,7 x leeftijd)) [29]. De trainingshartslag (of doelhartslag) (tHR) werd berekend met de formule tHR = HRrest + (%HRR). De hartslag werd tijdens alle sessies continu gemeten (Polar V800, Kempele, Finland). We gebruikten de sessiebeoordeling van waargenomen inspanning (RPE) als maatstaf voor de subjectieve trainingsbelasting [30], en de gevoelsschaal om de positieve affectieve reacties te beoordelen die voor en na elke sessie werden ervaren [31].

Het startniveau was voor elk individu specifiek op basis van haar eerdere trainingservaring en fysieke conditie. Tijdens de eerste helft van het programma werd alleen continu geoefend, zodat de patiënten aan de loopband gewend raakten en zich zelfverzekerder voelden bij toenemende intensiteiten. Continue sessies omvatten verschillende inspanningsoefeningen met constante intensiteit, gevolgd door een paar minuten herstel (dat wil zeggen rust) om water te drinken. Gedurende maand 2 waren er afwisselend continue en intervalsessies, en in maand 3 ondernamen de patiënten intervaltrainingssessies, waarbij er perioden waren van lagere en perioden van hogere intensiteitsinspanningen, gevolgd door enkele minuten rust voor hydratatie (Tabel 1). De progressie in volume en/of intensiteit was afhankelijk van de patiënt en werd bereikt door de snelheid van de loopband (eerst) of de helling te verhogen, afhankelijk van de symptomen en de waargenomen inspanning. Er waren geen thuisgebaseerde of niet-oefeningscomponenten binnen deze interventie. Als een deelnemer uiteindelijk echter niet in staat was een bepaalde sessie bij te wonen, voorzagen we haar van een hartslagmeter en maakten we herstel van die sessie buiten het ziekenhuis mogelijk (in totaal werden op deze manier zeven sessies hersteld). Ten slotte moesten de progressies van de trainingsintensiteit enigszins worden gewijzigd ten opzichte van het oorspronkelijke plan. Verschillende patiënten ervoeren bijvoorbeeld een toename van de HRR-intensiteit met 5% (d.w.z. van de ene week op de andere) als zeer zwaar en moeilijk te volgen. Er waren dus weken waarin de trainingsintensiteit met 2,5% toenam in plaats van met 5% (Tabel 1).

5.1.2. Controlegroep Na de baseline-evaluatie ontvingen de SLE-patiënten die waren toegewezen aan de (gebruikelijke zorg) controlegroep mondelinge informatie over een gezonde levensstijl, inclusief richtlijnen voor lichamelijke activiteit en elementaire voedingsinformatie.

5.2. Uitkomstmaten Primaire uitkomstmaat: Arteriële stijfheid De arteriële stijfheid werd in zittende positie beoordeeld door PWV [9], met behulp van de Mobil-O-Graph® 24-uurs pulsgolfanalysemonitor (IEM GmbH, Stolberg, Duitsland), waarvan de werking is gebaseerd op oscillometrie geregistreerd door een bloeddrukmanchet geplaatst op de brachiale slagader. De variatiecoëfficiënt (CV) van Mobil-O-Graph voor opeenvolgende PWV-analyses is 3,4% en de intraklassecorrelatiecoëfficiënt is 0,98 [0,96-0,99] [32]. Het is grotendeels aangetoond dat dit apparaat valide en betrouwbaar is voor het meten van PWV en centrale bloeddruk in verschillende populaties [33,34], voldoet aan de nauwkeurigheidseisen van de British Hypertension Society (BHS) standaard [35] en kan worden aanbevolen voor klinische toepassingen. gebruik [36].

Secundaire uitkomstmaten Bloedmonsters en biochemische analyses Nuchtere bloedmonsters voor biochemische en immunologische tests werden verzameld en routinematig verwerkt door het centrale laboratorium van ons ziekenhuis. Ze omvatten onder meer lipiden, insuline (BioRad, Marne-la-Coquette, Frankrijk) en een routinematig biochemisch profiel. De homeostatische modelbeoordeling voor insulineresistentie (HOMA-IR) werd berekend (HOMA-IR = glucose (mmol/L) insuline (U/L)/22,5).

Ontstekingsmarkers Serum-hooggevoelige CRP werd beoordeeld met een immunoturbidimetrische methode met behulp van de ARCHITECT cSystems (MULTIGENT CRP Vario-assay); de kwantificatielimiet was 0,2 mg/l en de bovengrens voor normaal serum was 5 mg/l (variatiecoëfficiënt <6%). Interleukine 6 en TNF-

, evenals myeloperoxidase (MPO; als marker van oxidatieve stress), werden gemeten in plasma. Het serum werd aanvankelijk gescheiden door centrifugatie en bewaard bij 70°C.

Bioserumconcentraties van IL-6/TNF- (pg/ml) en MPO (ng/ml) werden gemeten met een immunoradiometrische test met behulp van commerciële kits (MILLIPLEX MAP Kit Human High Sensitivity T Cell Magnetic Bead Panel (HSTMAG-28SK) en Human Cardiovascular Disease Magnetic Bead Panel 2 (HCVD2MAG-67K)), Millipore) volgens de instructies van de fabrikant. Kwantitatieve gegevens werden verkregen met behulp van het Luminex-200-systeem (Luminex Corporation, Austin, TX, VS) en gegevensanalyse werd uitgevoerd op XPonent 3.1-software (Austin, TX, VS). De detectielimieten waren 0,73 pg/ml voor IL-6, 0,43 pg/ml voor TNF-a en 0,024 ng/ml voor MPO.

Cardiorespiratoire conditie Cardiorespiratoire conditie werd beoordeeld met het Bruce submaximale loopbandprotocol [37]. De test bestond uit vijf fasen van toenemende belasting van elk 3 minuten (fase 1: 2,7 km/u en 10% helling; fase 2: 4 km/u en 12% helling; fase 3: 5,5 km/u en 14% helling; fase 4 : 6,8 km/u en 16% helling; etappe 5: 8 km/u en 18% helling). De test eindigde toen de deelnemer 85% van de HRmax van het individu bereikte, zoals geschat met de formule van Tanaka et al. [29]. Omdat er geen gevalideerde SLE-specifieke formules beschikbaar zijn om de VO2max te schatten, hebben we de totale tijd om 85% HRmax te bereiken als interessante uitkomst gebruikt.

Andere metingen Alle deelnemers vulden een vragenlijst over socio-demografische en klinische gegevens in. De lengte (cm) werd gemeten met behulp van een lengtemeter, het gewicht (kg) met een bio-impedantieapparaat (InBody R20, Biospace, Seoul, Korea) en de body mass index (BMI) werd berekend (kg/m2). De bloeddruk werd gemeten met Mobil-O-Graph (IEM GmbH, Stolberg, Duitsland) [36]. De ziekteactiviteit werd beoordeeld via de Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI, bereik 0-105, waarbij een hogere score een hogere mate van ziekteactiviteit aangeeft). Fysieke activiteit werd bij aanvang en in week 12 zelf gerapporteerd met de International Physical Activity Questionnaire [38].

Steekproefgrootte De steekproefomvang werd berekend voor de primaire uitkomstmaat (d.w.z. PWV). Ashor et al. vonden een gemiddeld effect van aërobe oefening op PWV van 0,63 m/s bij volwassenen van 18 jaar [21]. Er waren in totaal 52 patiënten (26 per groep) nodig om een ​​effect van 0,63 (SD 0,75) m/s te detecteren, met een power van 85% en een fout van 0,05. Omdat we een maximaal verlies voor de follow-up van 15% verwachtten, streefden we ernaar in totaal 60 patiënten te rekruteren.

Behandelingstoewijzing en blinde randomisatie was niet haalbaar omdat meer dan de helft van de patiënten die regelmatig de Auto-immuunziekte-eenheden bezoeken, ver van het ziekenhuis woonden en niet twee keer per week aanwezig konden zijn als ze gerandomiseerd waren voor lichaamsbeweging. Daarom werden deelnemers uit de stad Granada opgenomen in de oefengroep en deelnemers die buiten Granada woonden in de controlegroep.

Om potentiële selectiebias te minimaliseren, probeerden we de groepen te matchen op basis van leeftijd (2 jaar), BMI (1 kg/m2) en SLEDAI (1 eenheid). De data-analysator was blind voor de toewijzing van patiënten.