II 期 Venetoclax、Obinutuzumab 和 Bendamustine 在高肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤中作为一线治疗 (PrE0403)
Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) 联合 Obinutuzumab 和苯达莫司汀作为一线治疗的高肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤患者的 II 期研究
从未治疗过的高肿瘤负荷、低级别滤泡性淋巴瘤患者将接受维奈托克联合奥比妥珠单抗和苯达莫司汀治疗。
Venetoclax 是一种口服 Bcl-2 家族蛋白抑制剂。 它靶向 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 蛋白，该蛋白支持癌细胞生长，并且在许多滤泡性淋巴瘤患者中过度表达。 Venetoclax 可能有助于减缓癌症的生长或可能导致癌细胞死亡。
本研究的目的是观察在 obinutuzumab 和苯达莫司汀中加入维奈托克是否能改善滤泡性淋巴瘤患者的反应（肿瘤缩小或消失）。
截至 2018 年 9 月 5 日，在第 1 个周期第 1 天接受维奈托克、奥比妥珠单抗和苯达莫司汀治疗的患者中，肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率高于预期。 TLS 是由癌细胞的快速分解引起的。 这些患者的某些血液测试（尿酸、磷、钾和/或肌酐）出现升高。 他们接受了一种叫做拉布立酶的药物治疗，并继续接受治疗。 目前尚不清楚 TLS 是由于维奈托克还是 obinutuzumab 和苯达莫司汀的标准治疗。 对于其余患者，venetoclax 将从第 2 周期第 1 天开始（之前是第 1 周期第 1 天）。
自 2021 年 9 月 16 日起，已暂停对仍在研究中的患者进行额外的维持治疗。 这些患者将不会接受任何进一步的治疗，并将继续进行两年的生存随访。
研究概览
详细说明
滤泡性淋巴瘤 (FL) 是最常见的低度恶性淋巴瘤，占低度非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 70% 和所有 NHL 病例的 22%。 从 1950 年代到 1990 年代初期，惰性 NHL 患者的存活率保持不变，但最近的证据表明结果继续改善。 高危 FL 患者（定义为晚期和高肿瘤负荷）尽管取得了显着进展，但无进展生存期明显缩短。
这是维奈托克联合 obinutuzumab 和苯达莫司汀的开放标签 II 期研究。 患者将接受 obinutuzumab 和苯达莫司汀的诱导治疗六个周期（1 个周期 = 28 天）。 Venetoclax 将从第 2 个周期的诱导治疗开始（之前从第 1 个周期开始）。 在 21 名患者完成 3 个周期的治疗后，将进行正式的、详细的毒性评估。
达到部分反应或疾病稳定的患者将接受每 2 个月一次的 obinutuzumab 治疗 12 个周期和每月一次的 venetoclax 治疗 24 个周期。 达到完全反应的患者将每 2 个月接受一次 obinutuzumab，共 12 个周期。 患有进行性疾病的患者将不会继续接受维持治疗。
在诱导期间大约每 12 周进行一次肿瘤评估，在维持治疗期间每 6 个月进行一次。
研究需要强制性治疗前肿瘤组织样本（即，在之前的手术或活组织检查中获得）（如果有足够的组织可用）。 在治疗期间或治疗后获得的可选肿瘤活检样本也将被要求用于研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21205
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at John Hopkins
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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New Jersey
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New Brunswick、New Jersey、美国、08903
- Rutgers Cancer Institute of Nj
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111
- Fox Chase
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、美国、22908
- University of Virginia
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Wisconsin
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La Crosse、Wisconsin、美国、54601
- Gunderson Health System Cancer Center
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Madison、Wisconsin、美国、53792
- University of Wisconsin
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
- 患者必须经组织学证实（经活检证实）诊断为滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（WHO 分类：滤泡中心 1、2 和 3a 级 [3b 患者不符合条件]），并且没有转化为大的证据细胞组织学。
- 患者必须符合 Groupe D'Etude des Lymphomes Follicularies (GELF) 标准 [至少一项标准] 或滤泡性淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI) [评分 3、4] 所定义的高肿瘤负荷（高风险）标准, 或 5].
- 患者必须患有 II、III 或 IV 期疾病。
- 基线测量和评估 (PET/CT) 必须在研究随机化后 10 周内获得。 患者必须至少有一个客观可测量的疾病参数。
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2。
- 能够理解并愿意签署机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书。
- 愿意为研究目的提供强制性组织样本（如果有足够的组织可用）。
通过以下标准衡量的适当器官功能：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/mm³
- 血红蛋白 ≥ 8 g/dL
- 血小板 ˃75,000/mm³
- 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min，使用 24 小时肌酐清除率或 Cockcroft-Gault 公式计算
- 总胆红素≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN) 或 ≤ 3 倍 ULN（对于有记录的吉尔伯特综合征患者）
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5x ULN
- 碱性磷酸酶
- 所有有生育能力的女性（未经手术绝育且在月经初潮和绝经后 1 年之间）必须在注册前 2 周内进行血液或尿液检查以排除怀孕。
- 女性不得怀孕或哺乳。
- 患者之前必须没有接受过淋巴瘤的化疗、放疗或免疫治疗。 出于本试验的目的，用于非淋巴瘤病症的泼尼松或其他皮质类固醇将不被视为既往化疗。 此外，之前/最近的短期课程（
- 除了经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、I 期皮肤黑色素瘤或原位宫颈癌外，患者近期必须没有恶性肿瘤病史。 根据研究者的判断，可以纳入入组前 ≥ 2 年未接受治疗且已记录缓解的个体。
- 患者必须没有活动性、不受控制的感染。
- 患者必须在注册后 6 周内接受乙型肝炎病毒 (HBV)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg+) 和丙型肝炎 (HCV) 抗体检测。 HBsAg+ 阳性和 HCV 血清学阳性的 HBV 慢性携带者被排除在外，因为化疗和 B 细胞耗竭疗法与病毒再激活和暴发性肝炎有关。 注意：如果检测不到 HBV DNA，则可能包括过去或已解决 HBV 感染的患者（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）。 如果登记，患者必须愿意接受每月一次的 HBV DNA 检测。 HCV 抗体阳性的患者必须通过聚合酶链反应 (PCR) 检测为 HCV 阴性才有资格参加研究。
不排除 HIV 阳性患者，但要注册，必须满足以下所有条件：
- HIV 对抗逆转录病毒疗法敏感。
- 如果有指征，必须愿意接受有效的抗逆转录病毒治疗。
- 淋巴瘤诊断前或诊断时无 CD4 病史
- 没有艾滋病定义条件的历史。
- 如果正在进行抗逆转录病毒治疗，则不得服用齐多夫定或司他夫定。
- 必须愿意在治疗期间以及治疗完成后至少 2 个月或直到 CD4 细胞恢复到超过 250 个细胞/mm³（以较晚发生者为准）之前预防耶氏肺孢子虫肺炎。
- 可能影响方案依从性或结果解释或可能增加患者风险的重大、不受控制的伴随疾病的证据。
- 在第 1 周期之前的 2 周内没有大手术，除了诊断。
- 排除口服给药途径（venetoclax）的情况。
- 没有已知的对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶过敏。
- 患者不得要求使用华法林（因为潜在的药物相互作用可能会增加华法林的暴露）。 允许使用其他类别的血液稀释剂。
患者在首次服用维奈托克之前 7 天内不得接受以下药物：
- 强和中度 CYP3A 抑制剂
- 强而中等的 CYP3A 诱导剂
- 维奈托克首次给药前 3 天内食用葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃。
- 患者不得患有可能干扰参与本临床研究的严重医学或精神疾病。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：归纳维奈托克
第 1-6 周期：Obinutuzumab 静脉注射 (IV) 和苯达莫司汀 IV。
周期 2-6：Venetoclax（口服）
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1 个周期 = 28 天。
其他名称：
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实验性的：维护维奈托克
疾病稳定或改善的患者将每天口服维奈托克，持续 24 个周期（1 个周期 = 1 个月），并每 2 个月接受一次 obinutuzumab IV，持续 12 个周期。
没有疾病证据的患者将每 2 个月接受一次 obinutuzumab IV，持续 12 个周期。
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疾病相同或改善的患者将接受 venetoclax 800 mg 每天口服，持续 24 个周期（1 个周期 = 1 个月）和 obinutuzumab 1000 mg IV，每 2 个月一次，持续 12 个周期。
没有疾病证据的患者将每 2 个月接受 obinutuzumab 1000 mg IV，持续 12 个周期。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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诱导结束时完全缓解 (CR)
大体时间：诱导治疗 6 个周期（28 天/周期）后。
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根据淋巴瘤反应标准（卢加诺标准）评估的 CR
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诱导治疗 6 个周期（28 天/周期）后。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总缓解率 (ORR)
大体时间：诱导治疗 6 个周期（28 天/周期）后
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根据淋巴瘤反应标准（卢加诺标准）评估的 ORR
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诱导治疗 6 个周期（28 天/周期）后
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意向治疗 (ITT) 人群的无进展生存期 (PFS)。
大体时间：长达 24 个月
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根据淋巴瘤反应标准（卢加诺标准）评估的 PFS
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长达 24 个月
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ITT 人群的总生存期 (OS)。
大体时间：长达 24 个月
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根据淋巴瘤反应标准（卢加诺标准）评估的 OS
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长达 24 个月
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由 CTCAE V4.0 评估的与治疗相关的 3+ 级不良事件的参与者人数
大体时间：通过 6 个治疗周期（每周期 28 天）和最后一次给药后 30 天捕获不良事件，总评估期约为 7 个月。
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实验室值异常和/或与 3 级或更高级别治疗相关的不良事件的参与者人数
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通过 6 个治疗周期（每周期 28 天）和最后一次给药后 30 天捕获不良事件，总评估期约为 7 个月。
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接受诱导治疗的患者依从性
大体时间：最多 6 个周期（28 天/周期）
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关闭治疗原因
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最多 6 个周期（28 天/周期）
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在维持治疗期间转换为 CR（来自诱导期的 PR）
大体时间：最多 24 个周期，相当于 22 个月（28 天/周期）
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根据淋巴瘤反应标准（卢加诺标准）评估维持治疗期间转为 CR
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最多 24 个周期，相当于 22 个月（28 天/周期）
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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