Fase II Venetoclax, Obinutuzumabe e Bendamustina no Linfoma Folicular de Alta Carga Tumoral como Terapia de Linha de Frente (PrE0403)
Estudo de Fase II de Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) em Combinação com Obinutuzumabe e Bendamustina em Pacientes com Linfoma Folicular de Alta Carga Tumoral como Terapia de Linha de Frente
Pacientes com alta carga tumoral, linfoma folicular de baixo grau que nunca foi tratado, receberão venetoclax em combinação com obinutuzumabe e bendamustina.
Venetoclax é um inibidor oral de proteínas da família Bcl-2. Tem como alvo a proteína do linfoma de células B 2 (BCL-2), que suporta o crescimento de células cancerígenas e é superexpressa em muitos pacientes com linfoma folicular. Venetoclax pode ajudar a retardar o crescimento do câncer ou pode causar a morte das células cancerígenas.
O objetivo deste estudo é verificar se a adição de venetoclax a obinutuzumabe e bendamustina melhora a resposta (o tumor diminui ou desaparece) em pacientes com linfoma folicular.
A partir de 05/09/2018, ocorreu uma incidência maior do que o esperado de síndrome de lise tumoral (TLS) entre pacientes recebendo venetoclax, obinutuzumabe e bendamustina no Ciclo 1, Dia 1 do tratamento. TLS é causada pela rápida degradação das células cancerígenas. Esses pacientes desenvolveram um aumento em alguns de seus exames de sangue (ácido úrico, fósforo, potássio e/ou creatinina). Eles receberam um medicamento chamado rasburicase e continuaram com o tratamento. Não está claro se a SLT foi devida ao venetoclax ou ao tratamento padrão de obinutuzumabe e bendamustina. Para os demais pacientes, venetoclax começará no Ciclo 2, Dia 1 (anteriormente, Ciclo 1, Dia 1).
A partir de 16/09/2021, a terapia de manutenção adicional foi suspensa para os pacientes que permanecem no estudo. Esses pacientes não receberão mais nenhum tratamento e seguirão para o acompanhamento de sobrevivência de dois anos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O linfoma folicular (LF) é o linfoma de baixo grau mais comum, compreendendo 70% dos linfomas não Hodgkin (NHL) de baixo grau e 22% de todos os casos de LNH. As taxas de sobrevida para pacientes com LNH indolente permaneceram inalteradas desde a década de 1950 até o início da década de 1990, mas evidências recentes sugerem que os resultados continuam a melhorar. Pacientes de alto risco com FL, definidos como tendo estágio avançado e alta carga tumoral, têm sobrevida livre de progressão significativamente menor, apesar dos avanços significativos.
Este é um estudo aberto de fase II de venetoclax em combinação com obinutuzumabe e bendamustina. Os pacientes receberão terapia de indução com obinutuzumabe e bendamustina por seis ciclos (1 ciclo = 28 dias). Venetoclax começará com o 2º ciclo de terapia de indução (anteriormente iniciado com o ciclo 1). Haverá uma avaliação de toxicidade formal e detalhada após 21 pacientes completarem 3 ciclos de tratamento.
Os pacientes que obtiverem resposta parcial ou doença estável receberão terapia com obinutuzumabe a cada 2 meses por 12 ciclos e venetoclax todos os meses por 24 ciclos. Os pacientes que atingirem uma resposta completa receberão obinutuzumabe a cada 2 meses por 12 ciclos. Pacientes com doença progressiva não continuarão no braço de manutenção.
As avaliações do tumor serão realizadas aproximadamente a cada 12 semanas durante a indução e a cada 6 meses durante a terapia de manutenção.
A amostra obrigatória de tecido tumoral pré-tratamento (ou seja, obtida durante um procedimento ou biópsia anterior) será necessária para pesquisa (se houver tecido suficiente disponível). Amostras opcionais de biópsia de tumor obtidas durante o tratamento ou pós-tratamento também serão solicitadas para pesquisa.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21205
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at John Hopkins
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
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New Jersey
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New Brunswick, New Jersey, Estados Unidos, 08903
- Rutgers Cancer Institute of Nj
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19111
- Fox Chase
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
- University of Virginia
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Wisconsin
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La Crosse, Wisconsin, Estados Unidos, 54601
- Gunderson Health System Cancer Center
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
- University of Wisconsin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
- O paciente deve ter um diagnóstico confirmado histologicamente (comprovado por biópsia) de linfoma não-Hodgkin folicular de células B (classificação da OMS: centros foliculares graus 1, 2 e 3a [pacientes 3b não são elegíveis]), sem evidência de transformação para grandes histologia celular.
- O paciente deve atender aos critérios para alta carga tumoral (risco mais alto), conforme definido pelos critérios do Groupe D'Etude des Lymphomas Follicularies (GELF) [pelo menos um critério] OU pelo índice prognóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI) [pontuação de 3, 4 , ou 5].
- O paciente deve ter doença em estágio II, III ou IV.
- Medições e avaliações basais (PET/CT) devem ser obtidas dentro de 10 semanas após a randomização para o estudo. O paciente deve ter pelo menos um parâmetro de doença mensurável objetivo.
- Idade ≥ 18 anos.
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
- Capacidade de entender e vontade de assinar o consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB).
- Disposto a fornecer amostras de tecido obrigatórias (se houver tecido suficiente disponível) para fins de pesquisa.
Função adequada do órgão medida pelos seguintes critérios:
- Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm³
- Hemoglobina ≥ 8 g/dL
- Plaquetas ˃75.000/mm³
- Clearance de creatinina ≥ 50 mL/min, calculado com o uso do clearance de creatinina de 24 horas ou pela fórmula de Cockcroft-Gault
- Bilirrubina Total ≤ 1,5x Limite Superior do Normal (LSN) ou ≤ 3x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert documentada
- Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5x LSN
- Fosfatase Alcalina
- Todas as mulheres com potencial para engravidar (não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa) devem fazer um exame de sangue ou urina para descartar a gravidez dentro de 2 semanas antes do registro.
- As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando.
- O paciente não deve ter feito quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia prévia para linfoma. Para os propósitos deste ensaio, a prednisona ou outros corticosteroides usados para condições não linfomatosas não serão considerados como quimioterapia prévia. Além disso, um curso de curta duração anterior/recente (
- O paciente não deve ter história recente de malignidade, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, melanoma de pele em estágio I ou câncer cervical in situ. Indivíduos em remissão documentada sem tratamento por ≥ 2 anos antes da inscrição podem ser incluídos a critério do investigador.
- O paciente não deve ter infecções ativas e descontroladas.
- Os pacientes devem ser testados para o vírus da hepatite B (HBV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg+) e anticorpos da hepatite C (HCV) dentro de 6 semanas após o registro. Pacientes portadores crônicos de HBV com HBsAg+ positivo e sorologia positiva para HCV são excluídos, pois a quimioterapia e a terapia de depleção de células B têm sido associadas à reativação do vírus e hepatite fulminante. OBSERVAÇÃO: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável. Se inscritos, os pacientes devem estar dispostos a passar por testes mensais de DNA do VHB. Os pacientes com anticorpo positivo para HCV devem ser negativos para HCV por reação em cadeia da polimerase (PCR) para serem elegíveis para participação no estudo.
Pacientes HIV positivos não são excluídos, mas para se inscrever, devem atender a todos os critérios abaixo:
- O HIV é sensível à terapia antirretroviral.
- Deve estar disposto a tomar terapia antirretroviral eficaz, se indicado.
- Sem história de CD4 antes ou no momento do diagnóstico de linfoma
- Sem história de condições definidoras de AIDS.
- Se estiver em terapia antirretroviral, não deve estar tomando zidovudina ou estavudina.
- Deve estar disposto a fazer profilaxia para pneumonia por Pneumocystis jiroveci durante a terapia e até pelo menos 2 meses após o término da terapia ou até que as células CD4 se recuperem para mais de 250 células/mm³, o que ocorrer mais tarde.
- Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados ou que possam aumentar o risco para o paciente.
- Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, exceto para diagnóstico.
- Uma condição que impede a via oral de administração (venetoclax).
- Sem alergias conhecidas aos inibidores da xantina oxidase e rasburicase.
- O paciente não deve exigir o uso de varfarina (devido a possíveis interações medicamentosas que podem aumentar potencialmente a exposição à varfarina). Diluentes de sangue de outras classes são permitidos.
O paciente pode não receber os seguintes agentes dentro de 7 dias antes da primeira dose de venetoclax:
- Inibidores fortes e moderados do CYP3A
- Indutores fortes e moderados do CYP3A
- Toranja consumida, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola 3 dias antes da primeira dose de venetoclax.
- O paciente não deve ter doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Indução Venetoclax
Ciclo 1-6: Obinutuzumab por via intravenosa (IV) e bendamustina IV.
Ciclo 2-6: Venetoclax (oral)
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1 ciclo = 28 dias.
Outros nomes:
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Experimental: Manutenção Venetoclax
Pacientes com doença estável ou melhorada receberão venetoclax por via oral diariamente por 24 ciclos (1 ciclo = 1 mês) e obinutuzumabe IV a cada 2 meses por 12 ciclos.
Pacientes sem evidência de doença receberão obinutuzumabe IV a cada 2 meses por 12 ciclos.
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Os pacientes cuja doença é a mesma ou melhorada receberão venetoclax 800 mg por via oral diariamente por 24 ciclos (1 ciclo = 1 mês) e obinutuzumabe 1.000 mg IV a cada 2 meses por 12 ciclos.
Pacientes sem evidência de doença receberão obinutuzumabe 1.000 mg IV a cada 2 meses por 12 ciclos.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta completa (CR) no final da indução
Prazo: Após 6 ciclos (a 28 dias/ciclo) de terapia de indução.
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CR avaliada de acordo com os Critérios de Resposta ao Linfoma (Critérios de Lugano)
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Após 6 ciclos (a 28 dias/ciclo) de terapia de indução.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: Após 6 ciclos (a 28 dias/ciclo) de terapia de indução
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ORR avaliado de acordo com os Critérios de Resposta ao Linfoma (Critérios de Lugano)
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Após 6 ciclos (a 28 dias/ciclo) de terapia de indução
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Sobrevivência livre de progressão (PFS) na população com intenção de tratar (ITT).
Prazo: Até 24 meses
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PFS avaliado de acordo com os Critérios de Resposta ao Linfoma (Critérios de Lugano)
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Até 24 meses
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Sobrevivência geral (OS) na população ITT.
Prazo: Até 24 meses
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SG avaliado de acordo com os Critérios de Resposta ao Linfoma (Critérios de Lugano)
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Até 24 meses
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Número de participantes com eventos adversos de GRAU 3+ relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE V4.0
Prazo: Os eventos adversos foram capturados por meio de 6 ciclos de terapia (em 28 dias/ciclo) e por 30 dias após a última dose, em um período total de avaliação de aproximadamente 7 meses.
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Número de participantes com valores laboratoriais anormais e/ou eventos adversos relacionados ao tratamento de GRAU 3 ou superior
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Os eventos adversos foram capturados por meio de 6 ciclos de terapia (em 28 dias/ciclo) e por 30 dias após a última dose, em um período total de avaliação de aproximadamente 7 meses.
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Conformidade do paciente em receber terapia de indução
Prazo: Até 6 ciclos (a 28 dias/ciclo)
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Razões fora do tratamento
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Até 6 ciclos (a 28 dias/ciclo)
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Converter para CR durante a terapia de manutenção (de PR na indução)
Prazo: Até 24 ciclos que correspondem a 22 meses (a 28 dias/ciclo)
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Conversão para CR durante a terapia de manutenção avaliada de acordo com os critérios de resposta ao linfoma (critérios de Lugano)
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Até 24 ciclos que correspondem a 22 meses (a 28 dias/ciclo)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Craig Portell, MD, University of Virginia
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PrE0403
- ML39161 (Outro identificador: Genentech)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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