Phase II du vénétoclax, de l'obinutuzumab et de la bendamustine dans le lymphome folliculaire à charge tumorale élevée en tant que traitement de première intention (PrE0403)
Étude de phase II sur le vénétoclax (ABT-199/GDC-0199) en association avec l'obinutuzumab et la bendamustine chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire à charge tumorale élevée en tant que traitement de première intention
Les patients présentant une charge tumorale élevée, un lymphome folliculaire de bas grade qui n'a jamais été traité, recevront du vénétoclax en association avec l'obinutuzumab et la bendamustine.
Le vénétoclax est un inhibiteur oral des protéines de la famille Bcl-2. Il cible la protéine B-cell lymphoma 2 (BCL-2), qui soutient la croissance des cellules cancéreuses et qui est surexprimée chez de nombreux patients atteints de lymphome folliculaire. Le vénétoclax peut aider à ralentir la croissance du cancer ou provoquer la mort des cellules cancéreuses.
Le but de cette étude est de voir si l'ajout de vénétoclax à l'obinutuzumab et à la bendamustine améliore la réponse (la tumeur rétrécit ou disparaît) chez les patients atteints de lymphome folliculaire.
Au 05/09/2018, une incidence plus élevée que prévu du syndrome de lyse tumorale (SLT) a été observée chez les patients recevant du vénétoclax, de l'obinutuzumab et de la bendamustine au cours du cycle 1, jour 1 du traitement. Le TLS est causé par la dégradation rapide des cellules cancéreuses. Ces patients ont développé une augmentation de certains de leurs tests sanguins (acide urique, phosphore, potassium et/ou créatinine). Ils ont reçu un médicament appelé rasburicase et ont poursuivi le traitement. Il n'est pas clair si le SLT était dû au vénétoclax ou au traitement standard de l'obinutuzumab et de la bendamustine. Pour les patients restants, le vénétoclax débutera au cycle 2, jour 1 (auparavant cycle 1, jour 1).
Depuis le 16/09/2021, le traitement d'entretien supplémentaire a été suspendu pour les patients qui restent à l'étude. Ces patients ne recevront plus de traitement et passeront au suivi de survie de deux ans.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le lymphome folliculaire (LF) est le lymphome de bas grade le plus courant, comprenant 70 % des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de bas grade et 22 % de tous les cas de LNH. Les taux de survie des patients atteints de LNH indolent sont restés inchangés entre les années 1950 et le début des années 1990, mais des données récentes suggèrent que les résultats continuent de s'améliorer. Les patients à haut risque atteints de LF, définis comme ayant un stade avancé et une charge tumorale élevée, ont une survie sans progression significativement plus courte malgré des progrès significatifs.
Il s'agit d'une étude de phase II en ouvert sur le vénétoclax en association avec l'obinutuzumab et la bendamustine. Les patients recevront un traitement d'induction avec obinutuzumab et bendamustine pendant six cycles (1 cycle = 28 jours). Venetoclax débutera avec le 2e cycle de traitement d'induction (auparavant commencé avec le cycle 1). Il y aura une évaluation formelle et détaillée de la toxicité après que 21 patients auront terminé 3 cycles de traitement.
Les patients qui obtiennent une réponse partielle ou une maladie stable recevront un traitement par obinutuzumab tous les 2 mois pendant 12 cycles et vénétoclax tous les mois pendant 24 cycles. Les patients qui obtiennent une réponse complète recevront de l'obinutuzumab tous les 2 mois pendant 12 cycles. Les patients atteints d'une maladie évolutive ne continueront pas dans le bras de maintenance.
Des évaluations tumorales seront effectuées environ toutes les 12 semaines pendant l'induction et tous les 6 mois pendant le traitement d'entretien.
Un échantillon de tissu tumoral obligatoire avant le traitement (c'est-à-dire obtenu lors d'une procédure précédente ou d'une biopsie) sera nécessaire pour la recherche (si suffisamment de tissu est disponible). Des échantillons facultatifs de biopsie tumorale obtenus pendant le traitement ou après le traitement seront également demandés pour la recherche.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21205
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at John Hopkins
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
- Mayo Clinic
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- Washington University School of Medicine
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New Jersey
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New Brunswick, New Jersey, États-Unis, 08903
- Rutgers Cancer Institute of NJ
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19111
- Fox Chase
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22908
- University of Virginia
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Wisconsin
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La Crosse, Wisconsin, États-Unis, 54601
- Gunderson Health System Cancer Center
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Madison, Wisconsin, États-Unis, 53792
- University Of Wisconsin
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
- Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé (prouvé par biopsie) de lymphome folliculaire non hodgkinien à cellules B (classification OMS : centres folliculaires grades 1, 2 et 3a [les patients 3b ne sont pas éligibles]), sans preuve de transformation en grand histologie cellulaire.
- Le patient doit répondre aux critères de charge tumorale élevée (risque plus élevé) définis soit par les critères du Groupe d'étude des lymphomes folliculaires (GELF) [au moins un critère] OU par l'indice pronostique international du lymphome folliculaire (FLIPI) [score de 3, 4 , ou 5].
- Le patient doit avoir une maladie de stade II, III ou IV.
- Les mesures et évaluations de base (PET/CT) doivent être obtenues dans les 10 semaines suivant la randomisation dans l'étude. Le patient doit avoir au moins un paramètre objectif mesurable de la maladie.
- Âge ≥ 18 ans.
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
- Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé approuvé par l'Institutional Review Board (IRB).
- Disposé à fournir des échantillons de tissus obligatoires (si suffisamment de tissus sont disponibles) à des fins de recherche.
Fonction organique adéquate telle que mesurée par les critères suivants :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm³
- Hémoglobine ≥ 8 g/dL
- Plaquettes ˃75 000/mm³
- Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min, calculée à l'aide de la clairance de la créatinine sur 24 heures ou par la formule de Cockcroft-Gault
- Bilirubine totale ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3x la LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté
- Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5x LSN
- Phosphatase alcaline
- Toutes les femmes en âge de procréer (non stérilisées chirurgicalement et entre la ménarche et 1 an après la ménopause) doivent subir un test sanguin ou urinaire pour exclure une grossesse dans les 2 semaines précédant l'enregistrement.
- Les femmes ne doivent pas être enceintes ni allaiter.
- Le patient ne doit avoir eu aucune chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie antérieure pour le lymphome. Aux fins de cet essai, la prednisone ou d'autres corticostéroïdes utilisés pour des affections non lymphomateuses ne seront pas considérés comme une chimiothérapie antérieure. De plus, un cours de courte durée antérieur/récent (
- Le patient ne doit avoir aucun antécédent récent de malignité, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un mélanome de stade I de la peau ou d'un cancer du col de l'utérus in situ. Les personnes en rémission documentée sans traitement depuis ≥ 2 ans avant l'inscription peuvent être incluses à la discrétion de l'investigateur.
- Le patient ne doit avoir aucune infection active non contrôlée.
- Les patients doivent être testés pour le virus de l'hépatite B (HBV), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg +) et les anticorps de l'hépatite C (HCV) dans les 6 semaines suivant l'enregistrement. Les patients porteurs chroniques du VHB avec une sérologie positive pour l'AgHBs+ et le VHC sont exclus, car la chimiothérapie et la thérapie de déplétion des lymphocytes B ont été associées à une réactivation du virus et à une hépatite fulminante. REMARQUE : Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable. S'ils sont inscrits, les patients doivent être disposés à subir un test ADN du VHB mensuel. Les patients avec des anticorps anti-VHC positifs doivent être négatifs pour le VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour être éligibles à la participation à l'étude.
Les patients séropositifs ne sont pas exclus, mais pour s'inscrire, ils doivent répondre à tous les critères ci-dessous :
- Le VIH est sensible au traitement antirétroviral.
- Doit être prêt à suivre un traitement antirétroviral efficace si indiqué.
- Aucun antécédent de CD4 avant ou au moment du diagnostic de lymphome
- Aucun antécédent de conditions définissant le SIDA.
- Si vous êtes sous traitement antirétroviral, vous ne devez pas prendre de zidovudine ou de stavudine.
- Doit être prêt à prendre une prophylaxie pour la pneumonie à Pneumocystis jiroveci pendant le traitement et jusqu'à au moins 2 mois après la fin du traitement ou jusqu'à ce que les cellules CD4 se rétablissent à plus de 250 cellules/mm³, selon la dernière éventualité.
- Preuve de maladies concomitantes importantes et non contrôlées qui pourraient affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats ou qui pourraient augmenter le risque pour le patient.
- Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le cycle 1, autre que pour le diagnostic.
- Une condition qui exclut la voie d'administration orale (vénétoclax).
- Aucune allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et à la rasburicase.
- Le patient ne doit pas nécessiter l'utilisation de warfarine (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles susceptibles d'augmenter l'exposition à la warfarine). Les anticoagulants des autres classes sont autorisés.
Le patient peut ne pas recevoir les agents suivants dans les 7 jours précédant la première dose de vénétoclax :
- Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A
- Inducteurs puissants et modérés du CYP3A
- Pamplemousse consommé, produits à base de pamplemousse, oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville) ou carambole dans les 3 jours précédant la première dose de vénétoclax.
- Le patient ne doit pas avoir de maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Induction Vénétoclax
Cycle 1-6 : Obinutuzumab par voie intraveineuse (IV) et bendamustine IV.
Cycle 2-6 : Vénétoclax (voie orale)
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1 cycle = 28 jours.
Autres noms:
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Expérimental: Vénétoclax d'entretien
Les patients dont la maladie est stable ou en amélioration recevront du vénétoclax par voie orale quotidiennement pendant 24 cycles (1 cycle = 1 mois) et de l'obinutuzumab IV tous les 2 mois pendant 12 cycles.
Les patients sans signe de maladie recevront de l'obinutuzumab IV tous les 2 mois pendant 12 cycles.
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Les patients dont la maladie est identique ou améliorée recevront du vénétoclax 800 mg par voie orale par jour pendant 24 cycles (1 cycle = 1 mois) et de l'obinutuzumab 1000 mg IV tous les 2 mois pendant 12 cycles.
Les patients sans signe de maladie recevront de l'obinutuzumab 1 000 mg IV tous les 2 mois pendant 12 cycles.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse complète (RC) à la fin de l'induction
Délai: Après 6 cycles (à 28 jours/cycle) de traitement d'induction.
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RC évaluée conformément aux critères de réponse au lymphome (critères de Lugano)
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Après 6 cycles (à 28 jours/cycle) de traitement d'induction.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse global (ORR)
Délai: Après 6 cycles (à 28 jours/cycle) de traitement d'induction
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ORR évalué conformément aux critères de réponse au lymphome (critères de Lugano)
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Après 6 cycles (à 28 jours/cycle) de traitement d'induction
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Survie sans progression (SSP) dans la population en intention de traiter (ITT).
Délai: Jusqu'à 24 mois
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SSP évaluée conformément aux critères de réponse au lymphome (critères de Lugano)
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Jusqu'à 24 mois
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Survie globale (SG) dans la population ITT.
Délai: Jusqu'à 24 mois
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SG évaluée conformément aux critères de réponse au lymphome (critères de Lugano)
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Jusqu'à 24 mois
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Nombre de participants présentant des événements indésirables de GRADE 3+ liés au traitement, évalués par CTCAE V4.0
Délai: Les événements indésirables ont été enregistrés au cours de 6 cycles de traitement (à 28 jours/cycle) et pendant 30 jours après la dernière dose, pour une période d'évaluation totale d'environ 7 mois.
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Nombre de participants présentant des valeurs de laboratoire anormales et/ou des événements indésirables liés au traitement de GRADE 3 ou plus
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Les événements indésirables ont été enregistrés au cours de 6 cycles de traitement (à 28 jours/cycle) et pendant 30 jours après la dernière dose, pour une période d'évaluation totale d'environ 7 mois.
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Conformité du patient à recevoir une thérapie d'induction
Délai: Jusqu'à 6 cycles (à 28 jours/cycle)
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Hors traitement Raisons
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Jusqu'à 6 cycles (à 28 jours/cycle)
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Convertir en CR pendant le traitement d'entretien (de PR à l'induction)
Délai: Jusqu'à 24 cycles ce qui correspond à 22 mois (à 28 jours/cycle)
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Conversion en CR pendant le traitement d'entretien évaluée conformément aux critères de réponse au lymphome (critères de Lugano)
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Jusqu'à 24 cycles ce qui correspond à 22 mois (à 28 jours/cycle)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Craig Portell, MD, University of Virginia
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- PrE0403
- ML39161 (Autre identifiant: Genentech)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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