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Fase II Venetoclax, obinutuzumab y bendamustina en el linfoma folicular de alta carga tumoral como terapia de primera línea (PrE0403)

15 de diciembre de 2023 actualizado por: PrECOG, LLC.

Estudio de fase II de venetoclax (ABT-199/GDC-0199) en combinación con obinutuzumab y bendamustina en pacientes con linfoma folicular de alta carga tumoral como terapia de primera línea

Los pacientes con carga tumoral alta, linfoma folicular de bajo grado que nunca ha sido tratado, recibirán venetoclax en combinación con obinutuzumab y bendamustina.

Venetoclax es un inhibidor oral de proteínas de la familia Bcl-2. Se dirige a la proteína del linfoma de células B 2 (BCL-2), que apoya el crecimiento de las células cancerosas y se sobreexpresa en muchos pacientes con linfoma folicular. El venetoclax puede ayudar a retardar el crecimiento del cáncer o puede hacer que las células cancerosas mueran.

El propósito de este estudio es ver si agregar venetoclax a obinutuzumab y bendamustina mejora la respuesta (el tumor se reduce o desaparece) en pacientes con linfoma folicular.

A partir del 5 de septiembre de 2018, se experimentó una incidencia de síndrome de lisis tumoral (SLT) superior a la esperada entre los pacientes que recibieron venetoclax, obinutuzumab y bendamustina en el ciclo 1, día 1 de tratamiento. TLS es causado por la rápida descomposición de las células cancerosas. Estos pacientes desarrollaron un aumento en algunos de sus análisis de sangre (ácido úrico, fósforo, potasio y/o creatinina). Recibieron un medicamento llamado rasburicasa y continuaron con el tratamiento. No está claro si el SLT se debió al venetoclax o al tratamiento estándar de obinutuzumab y bendamustina. Para los pacientes restantes, venetoclax comenzará el Ciclo 2, Día 1 (anteriormente Ciclo 1, Día 1).

A partir del 16/09/2021, se suspendió la terapia de mantenimiento adicional para aquellos pacientes que continúan en el estudio. Estos pacientes no recibirán ningún tratamiento adicional y pasarán al seguimiento de supervivencia de dos años.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El linfoma folicular (FL) es el linfoma de bajo grado más común y comprende el 70 % de los linfomas no hodgkinianos (LNH) de bajo grado y el 22 % de todos los casos de LNH. Las tasas de supervivencia de los pacientes con LNH indolente se mantuvieron sin cambios desde la década de 1950 hasta principios de la de 1990, pero la evidencia reciente sugiere que los resultados continúan mejorando. Los pacientes de alto riesgo con LF, definidos como aquellos que tienen un estadio avanzado y una carga tumoral alta, tienen una supervivencia libre de progresión significativamente más corta a pesar de los avances significativos.

Este es un estudio abierto de fase II de venetoclax en combinación con obinutuzumab y bendamustina. Los pacientes recibirán terapia de inducción con obinutuzumab y bendamustina durante seis ciclos (1 ciclo = 28 días). Venetoclax comenzará con el segundo ciclo de terapia de inducción (anteriormente comenzó con el ciclo 1). Habrá una evaluación de toxicidad formal y detallada después de que 21 pacientes completen 3 ciclos de tratamiento.

Los pacientes que logren una respuesta parcial o enfermedad estable recibirán terapia con obinutuzumab cada 2 meses durante 12 ciclos y venetoclax cada mes durante 24 ciclos. Los pacientes que logren una respuesta completa recibirán obinutuzumab cada 2 meses durante 12 ciclos. Los pacientes con enfermedad progresiva no continuarán en el brazo de mantenimiento.

Las evaluaciones del tumor se realizarán aproximadamente cada 12 semanas durante la inducción y cada 6 meses durante la terapia de mantenimiento.

Se requerirá una muestra de tejido tumoral obligatoria previa al tratamiento (es decir, obtenida durante un procedimiento o biopsia anterior) para la investigación (si hay suficiente tejido disponible). También se solicitarán muestras de biopsia tumoral opcionales obtenidas durante el tratamiento o después del tratamiento para investigación.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

56

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Winship Cancer Institute of Emory University
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21205
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at John Hopkins
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
        • Mayo Clinic
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Estados Unidos, 08903
        • Rutgers Cancer Institute of NJ
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19111
        • Fox Chase
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
        • Vanderbilt-Ingram Cancer Center
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
        • University of Virginia
    • Wisconsin
      • La Crosse, Wisconsin, Estados Unidos, 54601
        • Gunderson Health System Cancer Center
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
        • University of Wisconsin

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

  • El paciente debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado (probado por biopsia) de linfoma no Hodgkin folicular de células B (clasificación de la OMS: centros foliculares grados 1, 2 y 3a [los pacientes 3b no son elegibles]), sin evidencia de transformación a grandes histología celular.
  • El paciente debe cumplir con los criterios de carga tumoral alta (mayor riesgo) según lo definido por los criterios del Groupe D'Etude des Lymphomes Follicularies (GELF) [al menos un criterio] O el índice de pronóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI) [puntuación de 3, 4 , o 5].
  • El paciente debe tener enfermedad en estadio II, III o IV.
  • Las mediciones y evaluaciones iniciales (PET/CT) deben obtenerse dentro de las 10 semanas posteriores a la aleatorización del estudio. El paciente debe tener al menos un parámetro de enfermedad medible objetivo.
  • Edad ≥ 18 años.
  • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
  • Capacidad para comprender y disposición para firmar el consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB).
  • Dispuesto a proporcionar muestras de tejido obligatorias (si hay suficiente tejido disponible) para fines de investigación.

  • Función adecuada del órgano medida por los siguientes criterios:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm³
    • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
    • Plaquetas ˃75.000/mm³
    • Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min, calculado con el uso del aclaramiento de creatinina de 24 horas o mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
    • Bilirrubina total ≤ 1,5x Límite superior de la normalidad (ULN) o ≤ 3x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert documentado
    • Aspartato aminotransferasa (AST)/ alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5x LSN
    • Fosfatasa alcalina
  • Todas las mujeres en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y 1 año después de la menopausia) deben realizarse un análisis de sangre u orina para descartar el embarazo dentro de las 2 semanas anteriores al registro.
  • Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando.
  • El paciente no debe haber recibido quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia previa para el linfoma. Para los fines de este ensayo, la prednisona u otros corticosteroides utilizados para afecciones no linfomatosas no se considerarán quimioterapia previa. Además, un curso corto anterior/reciente (
  • El paciente no debe tener antecedentes recientes de malignidad, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, melanoma de piel en estadio I o cáncer de cuello uterino in situ. Las personas en remisión documentada sin tratamiento durante ≥ 2 años antes de la inscripción pueden incluirse a discreción del investigador.
  • El paciente no debe tener infecciones activas no controladas.
  • Los pacientes deben hacerse la prueba del virus de la hepatitis B (VHB), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg+) y el anticuerpo de la hepatitis C (VHC) dentro de las 6 semanas posteriores al registro. Se excluyen los pacientes portadores crónicos de VHB con HBsAg+ positivo y serología VHC positiva, ya que la quimioterapia y la terapia depletora de células B se han asociado con reactivación del virus y hepatitis fulminante. NOTA: Los pacientes con una infección por VHB anterior o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable. Si se inscriben, los pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas mensuales de ADN del VHB. Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben ser negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para poder participar en el estudio.

  • Los pacientes VIH positivos no están excluidos, pero para inscribirse deben cumplir con todos los criterios a continuación:

    • El VIH es sensible a la terapia antirretroviral.
    • Debe estar dispuesto a tomar una terapia antirretroviral eficaz si está indicado.
    • Sin antecedentes de CD4 antes o en el momento del diagnóstico de linfoma
    • Sin antecedentes de condiciones definitorias de SIDA.
    • Si está en terapia antirretroviral, no debe estar tomando zidovudina o estavudina.
    • Debe estar dispuesto a tomar profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jiroveci durante la terapia y hasta al menos 2 meses después de la finalización de la terapia o hasta que las células CD4 se recuperen a más de 250 células/mm³, lo que ocurra más tarde.
  • Evidencia de enfermedades concomitantes significativas no controladas que puedan afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados o que puedan aumentar el riesgo para el paciente.
  • Ninguna cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, excepto para el diagnóstico.
  • Una condición que impide la vía de administración oral (venetoclax).
  • No se conocen alergias a los inhibidores de la xantina oxidasa ni a la rasburicasa.
  • El paciente no debe requerir el uso de warfarina (debido a las posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar potencialmente la exposición a la warfarina). Se permiten anticoagulantes de otras clases.

  • Es posible que el paciente no reciba los siguientes agentes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de venetoclax:

    • Inhibidores fuertes y moderados de CYP3A
    • Inductores fuertes y moderados de CYP3A
    • Toronja consumida, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax.
  • El paciente no debe tener una enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Venetoclax de inducción
Ciclo 1-6: Obinutuzumab por vía intravenosa (IV) y bendamustina IV. Ciclo 2-6: Venetoclax (oral)
Droga: Venetoclax de inducción

1 ciclo = 28 días.

  • Ciclo 1-6: Obinutuzumab IV. Ciclo 1, Día 1 obinutuzumab 100 mg y Ciclo 1, Día 2 obinutuzumab 900 mg para una dosis total de 1000 mg. En el Ciclo 1, Día 8 y Día 15 obinutuzumab 1000 mg. Comenzando con el Ciclo 2, obinutuzumab 1000 mg el Día 1 solo de cada ciclo.
  • Ciclos 1-6: Bendamustina 90 mg/m² IV los Días 1 y 2 de cada ciclo durante 15 minutos después de obinutuzumab.
  • Ciclo 2-6: Venetoclax 800 mg por vía oral diariamente en los Días 1-10 administrados antes de obinutuzumab y/o bendamustina.
Otros nombres:
  • ABT-199
  • GDC-0199
  • RO5537382
Experimental: Mantenimiento Venetoclax
Los pacientes con enfermedad estable o mejorada recibirán venetoclax por vía oral diariamente durante 24 ciclos (1 ciclo = 1 mes) y obinutuzumab IV cada 2 meses durante 12 ciclos. Los pacientes sin evidencia de enfermedad recibirán obinutuzumab IV cada 2 meses durante 12 ciclos.
Droga: Mantenimiento Venetoclax
Los pacientes cuya enfermedad sea igual o mejore recibirán venetoclax 800 mg por vía oral al día durante 24 ciclos (1 ciclo = 1 mes) y obinutuzumab 1000 mg IV cada 2 meses durante 12 ciclos. Los pacientes sin evidencia de enfermedad recibirán obinutuzumab 1000 mg IV cada 2 meses durante 12 ciclos.
Otros nombres:
  • ABT-199
  • GDC-0199
  • RO5537382

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta completa (CR) al final de la inducción
Periodo de tiempo: Después de 6 ciclos (a 28 días/ciclo) de terapia de inducción.
CR evaluada de acuerdo con los Criterios de respuesta al linfoma (Criterios de Lugano)
Después de 6 ciclos (a 28 días/ciclo) de terapia de inducción.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: Después de 6 ciclos (a 28 días/ciclo) de terapia de inducción
ORR evaluado de acuerdo con los Criterios de respuesta al linfoma (Criterios de Lugano)
Después de 6 ciclos (a 28 días/ciclo) de terapia de inducción
Supervivencia libre de progresión (PFS) en la población por intención de tratar (ITT).
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
SLP evaluada de acuerdo con los Criterios de respuesta al linfoma (Criterios de Lugano)
Hasta 24 meses
Supervivencia global (SG) en la población ITT.
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
OS evaluado de acuerdo con los Criterios de respuesta al linfoma (Criterios de Lugano)
Hasta 24 meses
Número de participantes con eventos adversos GRADE 3+ relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE V4.0
Periodo de tiempo: Los eventos adversos se capturaron a lo largo de 6 ciclos de terapia (a 28 días/ciclo) y durante 30 días después de la última dosis, durante un período de evaluación total de aproximadamente 7 meses.
Número de participantes con valores de laboratorio anormales y/o eventos adversos relacionados con el tratamiento de GRADO 3 o superior
Los eventos adversos se capturaron a lo largo de 6 ciclos de terapia (a 28 días/ciclo) y durante 30 días después de la última dosis, durante un período de evaluación total de aproximadamente 7 meses.
Cumplimiento del paciente al recibir la terapia de inducción
Periodo de tiempo: Hasta 6 ciclos (a 28 días/ciclo)
Fuera de tratamiento Razones
Hasta 6 ciclos (a 28 días/ciclo)
Convertir a CR durante la terapia de mantenimiento (de PR en inducción)
Periodo de tiempo: Hasta 24 ciclos que corresponden a 22 meses (a 28 días/ciclo)
Conversión a RC durante la terapia de mantenimiento evaluada de acuerdo con los criterios de respuesta al linfoma (criterios de Lugano)
Hasta 24 ciclos que corresponden a 22 meses (a 28 días/ciclo)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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PrECOG, LLC.

Colaboradores

Genentech, Inc.

Investigadores

  • Silla de estudio: Craig Portell, MD, University of Virginia

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

27 de diciembre de 2017

Finalización primaria (Actual)

3 de mayo de 2021

Finalización del estudio (Actual)

6 de enero de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

10 de abril de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de abril de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

13 de abril de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

9 de enero de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

15 de diciembre de 2023

Última verificación

1 de diciembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • PrE0403
  • ML39161 (Otro identificador: Genentech)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Descripción del plan IPD

Los datos son propietarios.

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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