早产试验中的饱和目标和复苏 (STARTPreterm)

研究设计：将在帕克兰医院进行 OX50、OX25 和 Ox75 的前瞻性随机对照试验。 本研究将检验这样一个假设，即与目前推荐的 Ox50 目标氧气策略和新型 OX75 目标氧气策略相比，OX25 目标氧气策略将导致早产儿成功复苏，减少 O2 暴露并减少氧化应激。

研究人群：将包括产科胎龄 (GA) 为 23-30 周、出生于德克萨斯州达拉斯帕克兰医院且需要主动复苏的新生儿。 主动复苏定义为正压通气 (PPV)、持续气道正压通气 (CPAP) 或通过气管插管通气。

结果：

A. 主要结果：

• 氧化平衡比基线增加20%。

样本量和功效估计：本研究的主要结果是氧化平衡比率相对于基线（脐带血 - 出生后 2 小时）的变化。 根据我们最近完成的随机对照试验，早产儿 Ox50 的平均 ∆ 氧化平衡比为 9.28，标准差 (SD) 为 2.42.41 根据这些初步数据，为了检测 Δ 氧化平衡比率的 20% 变化，每只手臂需要 25 名婴儿，使用 0.05 的两侧 alpha 和 80% 的功效并允许 10% 的磨损。

B. 次要结果：

• 其他氧化应激标记物的减少：
• 减少产房氧负荷
• 花在目标饱和度上的时间
• 饱和度超过 94% 的时间
• 复苏期间心动过缓的发生率和频率
• 产房插管发生率
• 产房所需的呼吸机支持量
• 新生儿发病率，例如早产儿视网膜病变 (ROP)、支气管肺发育不良 (BPD)、坏死性小肠结肠炎 (NEC)、脑室内出血 (IVH)、脑室周围白质软化 (PVL)、神经发育障碍
• MRI 上的大脑异常评分

学习程序：

帕克兰医院将进行一项关于最佳供氧策略的前瞻性随机对照试验。

筛选程序：一名研究护士将筛选并确定入住帕克兰医院分娩室的合格母亲。 调查人员将从接受 OB 服务的母亲那里获得产前知情同意。 共有 75 名新生儿将参加试验，每组 25 名。

表：目标血氧水平

出生后时间 OX25 OX50 OX75

1. 最低 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. 最低 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. 最低 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. 最低 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. 最低 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. 最低 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 分钟 85%-95% 85%-95% 90%-95%

研究干预和对照组：研究干预 #1 是 Ox25，其中复苏将在 30% O2 下开始，目标目标饱和度将是在健康足月新生儿中观察到的第 25 个百分位饱和度。 52 研究干预 #2 是 Ox75，其中复苏将在 30% O2 下开始，目标目标饱和度将是在健康足月新生儿中观察到的第 75 个百分位饱和度。 对照组将使用 OX50 进行复苏，其中复苏将以 30% O2 开始，目标饱和度将是根据当前 NRP 指南在健康足月新生儿中观察到的近似中值 SpO2。 表 1 比较了将在 OX25、OX50 和 Ox75 中使用的过渡目标饱和度。 对于出生后的前 6 分钟，不同策略的目标范围是不同的。 6 分钟后，目标范围相似。 目标饱和度是 Dawson 等人根据 306 名健康足月新生儿的过渡饱和度数据创建的百分位曲线的近似值，这些新生儿除了温暖和刺激外没有接受任何干预。 52

随机化和分配程序：OX25、OX50 和 OX75 组的分配将使用 1:1:1 的分配比例。 生物统计学家将使用使用 SAS Proc Plan（SAS 9.2 版，SAS Institute，Cary，NC，USA）编程的分组随机化方案。 分配将隐藏在序列号、密封的不透明信封中，这些信封将在交付前由复苏团队按顺序打开。

复苏管理：高风险复苏团队参与所有小于 35 周 GA 的新生儿的分娩。 自由基脉搏血氧仪（Masimo，Irvine，CA）将设置为最大灵敏度，平均 2 秒。 将在交付前通过打开密封的不透明信封进行随机化。 根据 NRP 2011 指南，探头将在生命的前 30 秒内放置在导管前手上，使用先前描述的策略优化可靠信号的时间。 新生儿换能器（Invos Cerebral Oximeter Monitor，Covidien，Mansfield，马萨诸塞州）将连接到左侧额顶叶前额，以测量连续的近红外光谱 (NIRS) 测量值。 除了随机分配的 O2 策略外，复苏将遵循 2011 NRP 指南。 治疗失败定义为复苏 90 秒后 HR < 60 bpm。 在这种情况下，O2 浓度将按照当前 NRP 指南的建议增加到 100%。 一旦 HR 稳定，FiO2 将降低以满足指定策略的目标饱和度。 如果脉搏血氧饱和度未记录稳定值，则只要保持 HR > 100 bpm，就将在当前 FiO2 下继续复苏。 如果 HR 仍低于 100 bpm，在进行通气校正步骤后，FiO2 可根据临床医生的判断增加 10-20%。

随后的 NICU 管理：进入 NICU 后，所有护理决定（包括呼吸机管理）将由主治新生儿科医生自行决定。 根据单位政策，目标 SpO2 在 NICU 逗留期间将达到 88-94%。 在 36 周时需要 O2 的婴儿校正 GA 将接受 O2 挑战测试，以根据 NICHD 定义定义生理 BPD。

收集基线变量：将收集基线人口统计特征、产妇和分娩特征，包括产妇年龄、产前就诊、产前服用类固醇、产妇糖尿病、非法药物使用、先兆子痫、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、早剥、前置胎盘和剖宫产. 将记录基线婴儿特征，例如性别、产科 GA、出生体重、宫内生长受限、臀位、多胎妊娠、脐带血气体 pH、碱缺乏。 这些数据将由研究护士和帕克兰新生儿重症监护病房数据库从电子病历中收集，该数据库收集所有入住帕克兰新生儿重症监护病房的婴儿的信息。

每个目标的结果和统计计划：

A. 具体目标 I：确定与 OX50 和 OX75 相比，OX25 是否会降低 DR O2 负荷和氧化应激。 研究人员假设 OX25 新生儿在 DR 中需要较少的 O2，在目标 SpO2 范围内花费更多时间并且氧化应激较低

DR O2 暴露和 SpO2：SpO2 将根据 Masimo 脉搏血氧计指南使用 TRENDCOM 软件（Masimo，Irvine，CA）从复苏期间使用的脉搏血氧计下载。 在我们之前的研究中，调查人员已经描述并成功地获取了此类数据。 OB 巡回护士将每隔 30 秒记录一次复苏干预措施，包括 FiO2 的变化，该护士的唯一职责是按照帕克兰医院的常规做法在预先指定的记录表中​​记录复苏细节。

氧化应激和氧化损伤测量：

研究护士制备和储存：样品将离心分离血浆并储存在-80℃。

A. 氧化平衡比：如我们之前的研究所述，将使用自由基分析系统（FRAS4 分析仪，H&D SRL，意大利帕尔马）分析所有样品的总氢过氧化物 (TH) 和生物抗氧化能力 (BAP)。 TH 代表由蛋白质、脂质和氨基酸的过氧化作用产生的自由基 O2 代谢物的总量，测量氧化损伤并作为整体自由基攻击的生物标志物。 BAP 测量血清的内源性和外源性抗氧化能力，通过灭活和消除自由基和反应性 O2 物种来减少氧化物。 BAP 通过利用众所周知的血浆铁还原能力的化学原理，提供了血浆生物抗氧化潜力的可靠测量方法。 为了估计氧化应激和抗氧化潜力之间的整体平衡，将计算氧化平衡比 (BAP/TH)。

B. 其他氧化应激标记物：8-羟基脱氧鸟苷 (8-OHdG)、F2-异前列腺素和异呋喃以及蛋白质羰基。 除了这些，研究人员还将测量细胞因子、白细胞介素 1 受体拮抗剂、透明质酸酶。

B. 具体目标 II：确定早产新生儿是否可以使用 Ox25 在较少的通气支持下成功复苏。 研究人员假设 OX25 婴儿将实现更快的心率稳定，并且需要更少的通气支持，包括 DR 插管。 OB 巡回护士将每隔 30 秒记录一次复苏干预措施，包括呼吸机支持的变化、心肺复苏的需要，其唯一责任是按照我们的常规做法在预先指定的记录表中​​记录复苏细节。 在复苏期间，研究护士将从 Masimo 脉搏血氧仪下载连续心率数据，从脑血氧仪监测仪下载连续 NIRS 数据。 入院参数也将由研究护士记录。

C. 具体目标 III：确定与 OX50 或 OX75 策略相比，OX25 策略是否会降低不良临床结果的发生率。 研究人员假设 OX25 新生儿的 BPD 发病率较低。 调查人员还将记录其他临床结果，如 ROP、NEC、IVH、住院时间、神经发育障碍和死亡率。

NICU 住院期间的新生儿发病率：短期临床结果，包括 NICU 住院期间呼吸支持的持续时间和类型以及 O2 补充、呼吸窘迫综合征等呼吸病症、需要表面活性剂、肺动脉高压和 BPD 将从 NICU 数据库中获得。 此外，还将从 NICU 数据库中收集其他短期发病率，如败血症、III/IV 级 IVH、NEC、有症状的动脉导管未闭、严重 ROP、住院时间和 NICU 住院期间的死亡率。

相当于足月年龄的脑部 MRI：作为帕克兰医院护理标准的一部分，所有在足月相当于年龄接受脑部 MRI 的研究婴儿将接受脑部异常评分评估

神经发育障碍：所有研究婴儿将在 18-24 个月大时在高风险低出生体重诊所进行随访。 盲法发育儿科医生将进行标准化的神经系统检查以识别脑瘫。 发育专家将管理贝利婴儿发育量表 III 仪器。 中度至重度神经发育障碍将被定义为 Bayley III 运动发育指数或精神运动发育指数得分低于 70，中度或重度脑瘫，双侧失明，双侧听力损失需要助听器或人工耳蜗。