Verzadigingsdoelen en reanimatie in vroegtijdig onderzoek (STARTPreterm)

Onderzoeksopzet: Een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie van OX50 versus OX25 versus Ox75 zal worden uitgevoerd in het Parkland Hospital. Deze studie zal de hypothese testen dat de OX25-doelzuurstofstrategie zal resulteren in een succesvolle reanimatie van te vroeg geboren pasgeborenen met minder O2-blootstelling en vermindering van oxidatieve stress in vergelijking met de momenteel aanbevolen Ox50-doelzuurstofstrategie en nieuwe OX75-doelzuurstofstrategie.

Studiepopulatie: Neonaten met een verloskundige zwangerschapsduur (GA) van 23-30 weken, geboren in het Parkland Hospital, Dallas, TX, die actieve reanimatie nodig hebben, zullen worden opgenomen. Actieve reanimatie wordt gedefinieerd als positieve drukventilatie (PPV), continue positieve luchtwegdruk (CPAP) of ventilatie via een endotracheale tube.

Uitkomsten:

A. Primaire uitkomst:

• Verhoging van de oxidatieve balansverhouding vanaf de basislijn met 20%.

Steekproefomvang en powerschatting: het primaire resultaat voor deze studie is de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (navelstrengbloed - eerste 2 uur na de geboorte) in de oxidatieve balansverhouding. Uit onze onlangs voltooide gerandomiseerde controlestudie is de gemiddelde ∆-oxidatieve balansverhouding voor Ox50 bij premature neonaten 9,28 met een standaarddeviatie (SD) van 2,42,41 Op basis van deze voorlopige gegevens zijn er, om een ​​verandering van 20% in de ∆-oxidatieve balansverhouding te detecteren, 25 baby's nodig voor elke arm met een tweezijdige alfa van 0,05 en een vermogen van 80% en waarbij 10% uitputting mogelijk is.

B. Secundair resultaat:

• Vermindering van andere markers voor oxidatieve stress:
• Vermindering van de zuurstofbelasting in de verloskamer
• Tijd besteed aan doelverzadiging
• Tijd doorgebracht met verzadigingen boven 94%
• Incidentie en frequentie van bradycardie tijdens reanimatie
• Incidentie van intubatie in de verloskamer
• Hoeveelheid beademingsondersteuning nodig in de verloskamer
• Incidentie van neonatale morbiditeiten zoals prematuriteitsretinopathie (ROP), bronchopulmonale dysplasie (BPD), necrotiserende enterocolitis (NEC), intraventriculaire bloeding (IVH), periventriculaire leukomalacie (PVL), neurologische ontwikkelingsstoornissen
• Hersenafwijkingsscore op MRI

Studieprocedure:

Een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie van optimale zuurstofstrategie zal worden uitgevoerd in het Parkland Hospital.

Screeningsprocedure: een onderzoeksverpleegkundige zal in aanmerking komende moeders screenen en identificeren die zijn opgenomen in bevallings- en bevallingssuites in het Parkland Hospital. Onderzoekers zullen prenatale geïnformeerde toestemming verkrijgen van moeders die zijn opgenomen in de OB-dienst. In totaal zullen 75 pasgeborenen deelnemen aan het onderzoek, 25 in elke groep.

Tabel: streefwaarden voor zuurstof in het bloed

Tijd na geboorte OX25 OX50 OX75

1. minimaal 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. minimaal 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. minimaal 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. minimaal 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. minimaal 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. minimaal 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 minuten 85%-95% 85%-95% 90%-95%

Studie-interventie en controlegroep: De studie-interventie #1 is de Ox25 waar reanimatie zal worden gestart bij 30% O2 en doeldoelverzadigingen zullen de 25e percentielverzadigingen zijn die worden waargenomen bij gezonde voldragen pasgeborenen.52 De studie-interventie #2 is de Ox75 waar reanimatie zal worden gestart bij 30% O2 en doelverzadigingen zullen de 75e percentielverzadigingen zijn die worden waargenomen bij gezonde voldragen pasgeborenen. De controlegroep wordt gereanimeerd met de OX50, waarbij de reanimatie wordt gestart met 30% O2 en de beoogde doelverzadiging de benaderde mediane SpO2 is die wordt waargenomen bij gezonde voldragen pasgeborenen volgens de huidige NRP-richtlijnen. Tabel 1 vergelijkt de overgangsdoelverzadigingen die zullen worden gebruikt in OX25, OX50 en Ox75. Gedurende de eerste 6 minuten na de geboorte zijn de doelbereiken van verschillende strategieën verschillend. Na 6 minuten zijn de doelbereiken vergelijkbaar. Streefverzadigingen zijn een benadering van de percentielcurven gemaakt door Dawson et al. gebaseerd op overgangsverzadigingsgegevens van 306 gezonde voldragen pasgeborenen die geen andere interventie kregen dan warmte en stimulatie.52

Randomisatie en toewijzingsprocedure: toewijzing aan de OX25-, OX50- en OX75-groep zal een toewijzingsverhouding van 1:1:1 gebruiken. De biostatisticus gebruikt een geblokkeerd randomiseringsschema, geprogrammeerd met behulp van SAS Proc Plan (SAS versie 9.2, SAS Institute, Cary, NC, VS). De toewijzing zal worden verborgen door volgnummerde, verzegelde, ondoorzichtige enveloppen die opeenvolgend door het reanimatieteam worden geopend voordat ze worden afgeleverd.

Reanimatiemanagement: Het reanimatieteam met hoog risico is aanwezig bij de bevalling van alle pasgeborenen < 35 wkn GA. Radicale pulsoximeters (Masimo, Irvine, CA) worden ingesteld op maximale gevoeligheid met een gemiddelde van 2 seconden. Randomisatie vindt plaats vóór levering door een verzegelde, ondoorzichtige envelop te openen. De sonde wordt binnen de eerste 30 seconden van het leven op de preductale hand geplaatst met behulp van eerder beschreven strategieën om de tijd tot een betrouwbaar signaal te optimaliseren volgens de NRP 2011-richtlijnen. Een neonatale transducer (Invos Cerebral Oximeter Monitor, Covidien, Mansfield, Massachusetts) zal worden bevestigd aan het linker fronto-pareitale voorhoofd om continue metingen van nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) te meten. Afgezien van de willekeurig toegewezen O2-strategie, zal de reanimatie de NRP-richtlijnen van 2011 volgen. Falen van de behandeling wordt gedefinieerd als HR < 60 bpm na 90 seconden reanimatie. In dit geval wordt de O2-concentratie verhoogd tot 100%, zoals aanbevolen door de huidige NRP-richtlijnen. Zodra HR is gestabiliseerd, wordt FiO2 verlaagd om te voldoen aan de doelverzadigingen van de toegewezen strategie. Als pulsoximetrie geen stabiele waarden registreert, wordt de reanimatie voortgezet bij de huidige FiO2 zolang HR > 100 bpm wordt aangehouden. Als de hartslag onder de 100 slagen per minuut blijft, kan de FiO2, na het maken van ventilatiecorrectiestappen, met 10-20% worden verhoogd op basis van het oordeel van de arts.

Daaropvolgend beheer van de NICU: Na opname in de NICU zijn alle zorgbeslissingen, inclusief het beheer van het beademingsapparaat, ter beoordeling van de behandelend neonatoloog. Doel SpO2 zal 88-94% zijn gedurende het hele verblijf op de NICU volgens het beleid van de eenheid. Baby's met O2-behoefte na 36 weken gecorrigeerde GA ondergaan een O2-provocatietest om fysiologische BPD te definiëren volgens de NICHD-definitie.

Verzameling van basislijnvariabelen: basislijn demografische kenmerken, maternale en bevallingskenmerken inclusief leeftijd van de moeder, prenatale kliniekbezoek, antenatale steroïden gegeven, maternale diabetes, ongeoorloofd drugsgebruik, pre-eclampsie, langdurige membraanbreuk, chorioamnionitis, abruptie, previa en keizersnede zullen worden verzameld . Basislijnkarakteristieken van het kind, zoals geslacht, verloskundige GA, geboortegewicht, intra-uteriene groeirestrictie, stuitligging, meerlingzwangerschappen, pH van navelstrengbloedgas, basedeficiëntie worden geregistreerd. Deze gegevens worden verzameld uit de elektronische medische dossiers door onderzoeksverpleegkundige en Parkland neonatale intensive care-database die deze informatie verzamelt over alle baby's die zijn opgenomen in Parkland NICU.

Uitkomsten en statistisch plan per doel:

A. Specifiek doel I: Bepalen of OX25 de DR O2-belasting en oxidatieve stress zal verminderen in vergelijking met OX50 en OX75. Onderzoekers veronderstellen dat OX25-neonaten minder O2 nodig hebben in de DR, meer tijd doorbrengen in het doel-SpO2-bereik en een lagere oxidatieve stress zullen hebben

DR O2-blootstelling en SpO2: SpO2 wordt gedownload van pulsoximeters die worden gebruikt tijdens reanimatie volgens de Masimo-pulsoximeterrichtlijnen met behulp van TRENDCOM-software (Masimo, Irvine, CA). Onderzoekers hebben de verwerving van dergelijke gegevens beschreven en met succes uitgevoerd in onze vorige studie. Reanimatie-interventies, inclusief veranderingen in FiO2, worden met tussenpozen van 30 seconden geregistreerd door de OB-circulerende verpleegkundige wiens enige verantwoordelijkheid het is om reanimatiegegevens op te nemen in een vooraf gespecificeerd registratieblad volgens de routinepraktijk in het Parkland Hospital.

Oxidatieve stress en oxidatieve letselmeting:

Voorbereiding en opslag door onderzoeksverpleegkundige: het monster wordt gecentrifugeerd om het plasma te scheiden en wordt bewaard bij -80 C.

A. Oxidatieve balansverhouding: alle monsters worden geanalyseerd op totale hydroperoxiden (TH) en biologische antioxidantcapaciteit (BAP) met behulp van het Free Radical Analytical System (FRAS4-analysator, H&D SRL, Parma, Italië) zoals beschreven in onze vorige studie. TH vertegenwoordigt het totaal van radicale O2-metabolieten geproduceerd door peroxidatie van eiwitten, lipiden en aminozuren, meet oxidatieve schade en dient als biomarker voor de algehele aanval door vrije radicalen. BAP meet zowel het endogene als exogene antioxidatieve vermogen van serum om oxiden te verminderen door vrije radicalen en reactieve O2-species te inactiveren en te elimineren. Door gebruik te maken van het chemische principe van het bekende ferri-reducerende vermogen van plasma biedt BAP een betrouwbare maatstaf voor het biologische antioxidantpotentieel van plasma. Om de globale balans tussen oxidatieve stress en antioxidantpotentieel te schatten, wordt de oxidatieve balansverhouding (BAP/TH) berekend.

B. Andere markers voor oxidatieve stress: 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG), F2-isoprostanen en isofuranen en eiwitcarbonylen. Daarnaast zullen onderzoekers ook cytokines, interleukine 1-receptorantagonist, hyaluronidase meten.

B. Specifiek doel II: Bepalen of te vroeg geboren neonaten succesvol kunnen worden gereanimeerd met minder beademingsondersteuning met behulp van Ox25. Onderzoekers veronderstellen dat OX25-baby's een snellere hartslagstabilisatie zullen bereiken en minder beademingsondersteuning nodig hebben, inclusief intubatie in de DR. Reanimatie-interventies, inclusief veranderingen in beademingsondersteuning, behoefte aan reanimatie, worden met tussenpozen van 30 seconden geregistreerd door OB-circulerende verpleegster wiens enige verantwoordelijkheid het is om reanimatiegegevens op te nemen in een vooraf gespecificeerd registratieblad volgens onze routinepraktijk. De onderzoeksverpleegkundige downloadt continue hartslaggegevens van Masimo-pulsoximeters en continue NIRS-gegevens van de cerebrale oximetermonitor voor de duur van de reanimatie. Ook worden opnameparameters door de onderzoeksverpleegkundige vastgelegd.

C. Specifiek doel III: Vaststellen of de OX25-strategie zal resulteren in een lagere incidentie van ongunstige klinische uitkomsten in vergelijking met de OX50- of OX75-strategie. Onderzoekers veronderstellen dat OX25-pasgeborenen een lagere incidentie van BPS zullen hebben. Onderzoekers zullen ook andere klinische uitkomsten registreren, zoals ROP, NEC, IVH, duur van ziekenhuisopname, neurologische ontwikkelingsstoornissen en mortaliteit.

Neonatale morbiditeit tijdens verblijf op de NICU: Klinische resultaten op korte termijn, waaronder duur en type ademhalingsondersteuning en O2-suppletie tijdens het verblijf op de NICU, ademhalingsmorbiditeiten zoals respiratory distress syndrome, behoefte aan surfactant, pulmonale hypertensie en BPD worden verkregen uit de NICU-database. Daarnaast zullen ook andere kortetermijnmorbiditeiten zoals sepsis, Graad III/IV IVH, NEC, symptomatische open ductus arteriosus, ernstige ROP, duur van ziekenhuisopname en mortaliteit tijdens verblijf op de NICU worden verzameld uit de NICU-database.

Hersenen-MRI op termijnequivalente leeftijd: Alle studiebaby's die een hersen-MRI ondergingen op termijnequivalente leeftijd als onderdeel van de standaardzorg in het Parkland Hospital, zullen worden beoordeeld op hersenafwijkingsscore

Neurologische ontwikkelingsstoornissen: Alle baby's in de studie zullen op de leeftijd van 18-24 maanden worden opgevolgd in de kliniek voor laag geboortegewicht met een hoog risico. Een geblindeerde ontwikkelingsarts zal een gestandaardiseerd neurologisch onderzoek uitvoeren om hersenverlamming te identificeren. Ontwikkelingsspecialist zal het Bayley Scale of Infant Development III Instrument toedienen. Matige tot ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen worden gedefinieerd als Bayley III Motor Developmental Index of Psychomotor Developmental Index score lager dan 70, matige of ernstige hersenverlamming, bilaterale blindheid, bilateraal gehoorverlies waarvoor gehoorapparaten of cochleaire implantaten nodig zijn.