Alvos de Saturação e Ressuscitação em Teste de Pré-termo (STARTPreterm)

Desenho do estudo: Um estudo prospectivo randomizado controlado de OX50 versus OX25 versus Ox75 será realizado no Parkland Hospital. Este estudo testará a hipótese de que a estratégia de oxigênio-alvo OX25 resultará em ressuscitação bem-sucedida de neonatos prematuros com menos exposição a O2 e redução do estresse oxidativo em comparação com a estratégia de O2-alvo Ox50 atualmente recomendada e a nova estratégia de oxigênio-alvo OX75.

População do estudo: Neonatos com idade gestacional obstétrica (IG) de 23 a 30 semanas, nascidos no Parkland Hospital, Dallas, TX, que necessitam de ressuscitação ativa, serão incluídos. A ressuscitação ativa é definida como ventilação com pressão positiva (PPV), pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) ou ventilação por meio de um tubo endotraqueal.

Resultados:

A. Resultado primário:

• Aumento do índice de balanço oxidativo em relação à linha de base em 20%.

Tamanho da amostra e estimativa de poder: O resultado primário para este estudo é a alteração da linha de base (sangue do cordão - primeiras 2 horas após o nascimento) na taxa de equilíbrio oxidativo. De nosso estudo de controle randomizado recentemente concluído, a razão média do balanço oxidativo ∆ para Ox50 em recém-nascidos prematuros é de 9,28 com desvio padrão (DP) de 2,42,41 Com base nesses dados preliminares, para detectar uma alteração de 20% na razão do balanço oxidativo ∆, são necessários 25 lactentes para cada braço usando alfa bilateral de 0,05 e poder de 80% e permitindo 10% de atrito.

B. Resultado Secundário:

• Redução em outros marcadores de estresse oxidativo:
• Redução da carga de oxigênio na sala de parto
• Tempo gasto em saturações de meta
• Tempo gasto com saturações acima de 94%
• Incidência e frequência de bradicardia durante a ressuscitação
• Incidência de intubação na sala de parto
• Quantidade de suporte ventilatório necessária na sala de parto
• Incidência de morbidades neonatais, como retinopatia da prematuridade (ROP), displasia broncopulmonar (DBP), enterocolite necrosante (NEC), hemorragia intraventricular (IVH), leucomalácia periventricular (PVL), comprometimento do desenvolvimento neurológico
• Pontuação de anormalidade cerebral na ressonância magnética

Procedimento de estudo:

Um estudo prospectivo randomizado controlado da estratégia ideal de oxigênio será conduzido no Parkland Hospital.

Procedimento de triagem: uma enfermeira pesquisadora fará a triagem e identificará as mães elegíveis admitidas nas salas de trabalho de parto e parto no hospital Parkland. Os investigadores obterão o consentimento informado pré-natal das mães admitidas no serviço obstetra. Um total de 75 recém-nascidos serão incluídos no estudo, 25 em cada grupo.

Tabela: Níveis-alvo de oxigênio no sangue

Tempo após o nascimento OX25 OX50 OX75

1. min 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. min 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. min 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. min 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. min 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

Intervenção do estudo e grupo de controle: A intervenção do estudo nº 1 é o Ox25, onde a ressuscitação será iniciada a 30% de O2 e as saturações-alvo serão as saturações do 25º percentil observadas em recém-nascidos a termo saudáveis.52 A intervenção nº 2 do estudo é o Ox75, em que a ressuscitação será iniciada a 30% de O2 e as saturações-alvo serão as saturações do 75º percentil observadas em recém-nascidos a termo saudáveis. O grupo de controle será ressuscitado com o OX50 no qual a ressuscitação será iniciada com 30% de O2 e as saturações-alvo serão a SpO2 mediana aproximada observada em recém-nascidos a termo saudáveis ​​de acordo com as diretrizes atuais do NRP. A Tabela 1 compara as saturações de meta transitórias que serão utilizadas em OX25, OX50 e Ox75. Nos primeiros 6 minutos após o nascimento, os intervalos-alvo de diferentes estratégias são diferentes. Após 6 min, os intervalos-alvo são semelhantes. As saturações-alvo são uma aproximação das curvas de percentil criadas por Dawson et al com base em dados de saturação de transição de 306 recém-nascidos a termo saudáveis ​​que não receberam nenhuma intervenção além de calor e estimulação.52

Randomização e Procedimento de Alocação: A atribuição aos grupos OX25, OX50 e OX75 usará uma proporção de alocação de 1:1:1. O bioestatístico usará um esquema de randomização bloqueado, programado usando o SAS Proc Plan (SAS versão 9.2, SAS Institute, Cary, NC, EUA). A alocação será ocultada por envelopes opacos selados e numerados em série que serão abertos sequencialmente pela equipe de ressuscitação antes do parto.

Gerenciamento de ressuscitação: A equipe de ressuscitação de alto risco acompanha o parto de todos os recém-nascidos < 35 semanas IG. Oxímetros de pulso radicais (Masimo, Irvine, CA) serão ajustados para sensibilidade máxima com média de 2 segundos. A randomização será feita antes da entrega, abrindo um envelope lacrado e opaco. A sonda será colocada na mão pré-ductal nos primeiros 30 segundos de vida usando estratégias descritas anteriormente para otimizar o tempo para um sinal confiável de acordo com as diretrizes do NRP 2011. Um transdutor neonatal (Invos Cerebral Oximeter Monitor , Covidien, Mansfield, Massachusetts) será anexado à testa fronto-pareital esquerda para medir medições contínuas de espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS). Além da estratégia de O2 atribuída aleatoriamente, a ressuscitação seguirá as diretrizes do NRP de 2011. A falha do tratamento será definida como FC < 60 bpm após 90 segundos de ressuscitação. Nesse caso, a concentração de O2 será aumentada para 100%, conforme recomendado pelas diretrizes atuais do NRP. Assim que a FC estiver estabilizada, a FiO2 será reduzida para atingir as saturações de meta da estratégia atribuída. Se a oximetria de pulso não registrar valores estáveis, a ressuscitação será continuada na FiO2 atual enquanto a FC > 100 bpm for mantida. Se a FC permanecer abaixo de 100 bpm, depois de fazer as etapas de correção da ventilação, a FiO2 pode ser aumentada em 10-20% com base no julgamento do médico.

Gerenciamento subsequente da UTIN: Após a admissão na UTIN, todas as decisões de cuidados, incluindo o gerenciamento do ventilador, ficarão a critério do neonatologista responsável. O SpO2 alvo será de 88-94% durante toda a permanência na UTIN, de acordo com a política da unidade. Lactentes com necessidade de O2 na IG corrigida de 36 semanas serão submetidos a um teste de provocação de O2 para definir a DBP fisiológica de acordo com a definição do NICHD.

Coleta de variáveis ​​de linha de base: características demográficas de linha de base, características maternas e do parto, incluindo idade materna, atendimento pré-natal, esteroides pré-natais administrados, diabetes materna, uso de drogas ilícitas, pré-eclâmpsia, ruptura prolongada de membrana, corioamnionite, descolamento, previa e cesariana serão coletados . As características infantis iniciais, como sexo, IG obstétrica, peso ao nascer, restrição de crescimento intra-uterino, apresentação pélvica, gestações múltiplas, pH do sangue do cordão umbilical e déficit de base serão registradas. Esses dados serão coletados dos registros médicos eletrônicos pela enfermeira pesquisadora e pelo banco de dados da unidade de terapia intensiva neonatal de Parkland, que coleta essas informações sobre todos os bebês internados na UTIN de Parkland.

Resultados e plano estatístico por cada objetivo:

A. Objetivo Específico I: Determinar se o OX25 diminuirá a carga de DR O2 e o estresse oxidativo em comparação com OX50 e OX75. Os investigadores levantam a hipótese de que os recém-nascidos OX25 exigirão menos O2 na DR, passarão mais tempo na faixa de SpO2 desejada e terão menor estresse oxidativo

Exposição DR O2 e SpO2: O SpO2 será baixado dos oxímetros de pulso usados ​​durante a ressuscitação de acordo com as diretrizes do oxímetro de pulso Masimo usando o software TRENDCOM (Masimo, Irvine, CA). Os investigadores descreveram e realizaram com sucesso a aquisição de tais dados em nosso estudo anterior. As intervenções de ressuscitação, incluindo alterações na FiO2, serão registradas em intervalos de 30 segundos pela enfermeira circulante de obstetrícia, cuja única responsabilidade é registrar os detalhes da ressuscitação em uma folha de registro pré-especificada conforme a prática de rotina no Parkland Hospital.

Medição do estresse oxidativo e da lesão oxidativa:

Preparação e armazenamento pela enfermeira pesquisadora: A amostra será centrifugada para separar o plasma e armazenada a -80 C.

A. Proporção do balanço oxidativo: Todas as amostras serão analisadas para hidroperóxidos totais (TH) e capacidade antioxidante biológica (BAP) usando o Sistema Analítico de Radicais Livres (analisador FRAS4, H&D SRL, Parma, Itália) conforme descrito em nosso estudo anterior. HT representa o total de metabólitos de radicais O2 produzidos pela peroxidação de proteínas, lipídios e aminoácidos, mede o dano oxidativo e serve como um biomarcador do ataque global de radicais livres. O BAP mede a capacidade antioxidante endógena e exógena do soro para reduzir os óxidos inativando e eliminando radicais livres e espécies reativas de O2. O BAP, explorando o princípio químico da conhecida capacidade de redução férrica do plasma, fornece uma medida confiável do potencial antioxidante biológico do plasma. Para estimar o balanço global entre estresse oxidativo e potencial antioxidante, será calculada a razão do balanço oxidativo (BAP/TH).

B. Outros marcadores de estresse oxidativo: 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG), F2-Isoprostanos e Isofuranos e Proteínas Carbonilas. Junto com estes, os investigadores também medirão as citocinas, o antagonista do receptor da interleucina 1, a hialuronidase.

B. Objetivo Específico II: Determinar se neonatos prematuros podem ser ressuscitados com sucesso com menos suporte ventilatório usando Ox25. Os investigadores levantam a hipótese de que os bebês OX25 atingirão uma estabilização mais rápida da frequência cardíaca e exigirão menos suporte ventilatório, incluindo intubação no DR. Intervenções de ressuscitação, incluindo alterações no suporte ventilatório e necessidade de RCP, serão registradas em intervalos de 30 segundos pela enfermeira circulante de OB, cuja única responsabilidade é registrar os detalhes da ressuscitação em uma folha de registro pré-especificada de acordo com nossa prática de rotina. A enfermeira pesquisadora fará o download dos dados contínuos da frequência cardíaca dos oxímetros de pulso Masimo e dos dados NIRS contínuos do monitor do oxímetro cerebral durante a ressuscitação. Os parâmetros de admissão também serão registrados pela enfermeira pesquisadora.

C. Objetivo Específico III: Determinar se a estratégia OX25 resultará em menor incidência de resultados clínicos adversos em comparação com a estratégia OX50 ou OX75. Os investigadores levantam a hipótese de que neonatos OX25 terão menor incidência de DBP. Os investigadores também registrarão outros resultados clínicos, como ROP, NEC, IVH, duração da hospitalização, comprometimento do desenvolvimento neurológico e mortalidade.

Morbidade neonatal durante a internação na UTIN: Resultados clínicos de curto prazo, incluindo duração e tipo de suporte respiratório e suplementação de O2 durante a internação na UTIN, morbidades respiratórias como síndrome do desconforto respiratório, necessidade de surfactante, hipertensão pulmonar e DBP serão obtidos do banco de dados da UTIN. Além disso, outras morbidades de curto prazo, como sepse, grau III/IV IVH, NEC, persistência do canal arterial sintomático, ROP grave, duração da hospitalização e mortalidade durante a internação na UTIN também serão coletadas do banco de dados da UTIN.

Ressonância magnética cerebral na idade equivalente ao termo: Todos os bebês do estudo que foram submetidos a uma ressonância magnética cerebral na idade equivalente ao termo como parte do padrão de atendimento no hospital de Parkland serão avaliados quanto à pontuação de anormalidade cerebral

Comprometimento do neurodesenvolvimento: Todos os bebês do estudo serão acompanhados aos 18-24 meses de idade na Clínica de Baixo Peso ao Nascer de alto risco. Um pediatra de desenvolvimento cego realizará um exame neurológico padronizado para identificar a paralisia cerebral. O especialista em desenvolvimento administrará o Instrumento Bayley Scale of Infant Development III. O comprometimento do neurodesenvolvimento moderado a grave será definido como Índice de Desenvolvimento Motor Bayley III ou pontuação do Índice de Desenvolvimento Psicomotor inferior a 70, paralisia cerebral moderada ou grave, cegueira bilateral, perda auditiva bilateral que exija aparelhos auditivos ou implantes cocleares.