Obiettivi di saturazione e rianimazione nella sperimentazione pretermine (STARTPreterm)

Disegno dello studio: presso il Parkland Hospital sarà condotto uno studio prospettico randomizzato controllato di OX50 rispetto a OX25 rispetto a Ox75. Questo studio verificherà l'ipotesi che la strategia dell'ossigeno target OX25 si tradurrà in una rianimazione di successo dei neonati pretermine con una minore esposizione all'O2 e una riduzione dello stress ossidativo rispetto alla strategia Ox50 target O2 attualmente raccomandata e alla nuova strategia dell'ossigeno target OX75.

Popolazione in studio: Saranno inclusi i neonati con età gestazionale ostetrica (GA) di 23-30 settimane, nati al Parkland Hospital, Dallas, TX, che richiedono rianimazione attiva. La rianimazione attiva è definita come ventilazione a pressione positiva (PPV), pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) o ventilazione attraverso un tubo endotracheale.

Risultati:

A. Esito primario:

• Aumento del rapporto di equilibrio ossidativo rispetto al basale del 20%.

Dimensione del campione e stima della potenza: l'esito primario di questo studio è la variazione rispetto al basale (sangue del cordone ombelicale - prime 2 ore dopo la nascita) nel rapporto dell'equilibrio ossidativo. Dal nostro studio di controllo randomizzato recentemente completato, il rapporto di bilancio ossidativo ∆ medio per Ox50 nei neonati pretermine è 9,28 con deviazione standard (SD) di 2,42,41 Sulla base di questi dati preliminari, al fine di rilevare una variazione del 20% nel rapporto di equilibrio ossidativo ∆, sono necessari 25 neonati per ciascun braccio utilizzando alfa a due lati di 0,05 e potenza dell'80% e consentendo un attrito del 10%.

B. Risultato secondario:

• Riduzione di altri marcatori di stress ossidativo:
• Riduzione del carico di ossigeno in sala parto
• Tempo trascorso in saturazioni di gol
• Tempo trascorso con saturazioni superiori al 94%
• Incidenza e frequenza di bradicardia durante la rianimazione
• Incidenza di intubazione in sala parto
• Quantità di supporto ventilatorio necessario in sala parto
• Incidenza di morbilità neonatali come retinopatia del prematuro (ROP), displasia broncopolmonare (BPD), enterocolite necrotizzante (NEC), emorragia intraventricolare (IVH), leucomalacia periventricolare (PVL), compromissione dello sviluppo neurologico
• Punteggio di anormalità cerebrale alla risonanza magnetica

Procedura di studio:

Uno studio prospettico randomizzato controllato sulla strategia ottimale per l'ossigeno sarà condotto presso il Parkland Hospital.

Procedura di screening: un'infermiera ricercatrice esaminerà e identificherà le madri idonee ammesse alle sale travaglio e parto presso l'ospedale di Parkland. Gli investigatori otterranno il consenso informato prenatale dalle madri ammesse al servizio OB. Un totale di 75 neonati saranno arruolati nello studio, 25 per gruppo.

Tabella: livelli di ossigeno target nel sangue

Tempo dopo la nascita OX25 OX50 OX75

1. minimo 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. minimo 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. minimo 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. minimo 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. minimo 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. minimo 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 minuti 85%-95% 85%-95% 90%-95%

Intervento dello studio e gruppo di controllo: l'intervento dello studio n. 1 è l'Ox25 in cui la rianimazione verrà avviata al 30% di O2 e le saturazioni dell'obiettivo target saranno le saturazioni del 25° percentile osservate nei neonati a termine sani.52 L'intervento n. 2 dello studio è l'Ox75 in cui la rianimazione verrà avviata al 30% di O2 e le saturazioni obiettivo target saranno le saturazioni al 75° percentile osservate nei neonati a termine sani. Il gruppo di controllo verrà rianimato con l'OX50 in cui la rianimazione verrà avviata con il 30% di O2 e le saturazioni dell'obiettivo target saranno la SpO2 mediana approssimata osservata nei neonati a termine sani secondo le attuali linee guida NRP. La tabella 1 confronta le saturazioni degli obiettivi di transizione che verranno utilizzate in OX25, OX50 e Ox75. Per i primi 6 minuti dopo la nascita, gli intervalli target delle diverse strategie sono diversi. Dopo 6 minuti, gli intervalli target sono simili. Le saturazioni target sono un'approssimazione delle curve percentili create da Dawson et al sulla base dei dati di saturazione di transizione di 306 neonati a termine sani che non hanno ricevuto alcun intervento diverso dal calore e dalla stimolazione.52

Procedura di randomizzazione e assegnazione: l'assegnazione al gruppo OX25, OX50 e OX75 utilizzerà un rapporto di allocazione 1:1:1. Il biostatistico utilizzerà uno schema di randomizzazione bloccato, programmato utilizzando SAS Proc Plan (SAS versione 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA). L'assegnazione sarà nascosta da buste opache sigillate e numerate in serie che verranno aperte in sequenza dal team di rianimazione prima della consegna.

Gestione della rianimazione: il team di rianimazione ad alto rischio assiste al parto di tutti i neonati < 35 settimane GA. I pulsossimetri radicali (Masimo, Irvine, CA) saranno impostati alla massima sensibilità con una media di 2 secondi. La randomizzazione verrà effettuata prima della consegna aprendo una busta sigillata e opaca. La sonda verrà posizionata sulla mano preduttale entro i primi 30 secondi di vita utilizzando strategie precedentemente descritte per ottimizzare il tempo per un segnale affidabile secondo le linee guida NRP 2011. Un trasduttore neonatale (Invos Cerebral Oximeter Monitor, Covidien, Mansfield, Massachusetts) sarà attaccato alla fronte fronto-pareitale sinistra per misurare le misurazioni continue della spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS). A parte la strategia O2 assegnata in modo casuale, la rianimazione seguirà le linee guida del PNR 2011. Il fallimento del trattamento sarà definito come FC < 60 bpm dopo 90 secondi di rianimazione. In questo caso, la concentrazione di O2 sarà aumentata al 100% come raccomandato dalle attuali linee guida NRP. Una volta stabilizzata la frequenza cardiaca, la FiO2 verrà ridotta per soddisfare le saturazioni obiettivo della strategia assegnata. Se la pulsossimetria non registra valori stabili, la rianimazione continuerà alla FiO2 corrente fintanto che viene mantenuta una frequenza cardiaca > 100 bpm. Se la frequenza cardiaca rimane al di sotto di 100 bpm, dopo aver effettuato le fasi di correzione della ventilazione, la FiO2 può essere aumentata del 10-20% in base al giudizio del medico.

Gestione successiva della terapia intensiva neonatale: dopo il ricovero in terapia intensiva neonatale, tutte le decisioni sull'assistenza, inclusa la gestione del ventilatore, saranno a discrezione del neonatologo curante. La SpO2 target sarà dell'88-94% per tutta la degenza in terapia intensiva neonatale secondo la politica dell'unità. I neonati con fabbisogno di O2 a 36 settimane di GA corretta saranno sottoposti a un test di provocazione O2 per definire il disturbo borderline fisiologico secondo la definizione NICHD.

Raccolta delle variabili di base: verranno raccolte le caratteristiche demografiche di base, le caratteristiche materne e del parto tra cui età materna, frequenza clinica prenatale, steroidi prenatali somministrati, diabete materno, uso di droghe illecite, preeclampsia, rottura prolungata della membrana, corioamnionite, distacco, previa e taglio cesareo . Saranno registrate le caratteristiche del bambino di base come sesso, GA ostetrico, peso alla nascita, restrizione della crescita intrauterina, presentazione podalica, gravidanze multiple, pH dei gas del cordone ombelicale, deficit di base. Questi dati saranno raccolti dalle cartelle cliniche elettroniche dall'infermiere ricercatore e dal database dell'unità di terapia intensiva neonatale di Parkland che raccoglie queste informazioni su tutti i bambini ricoverati in terapia intensiva neonatale di Parkland.

Risultati e piano statistico per ogni obiettivo:

A. Obiettivo specifico I: Determinare se OX25 ridurrà il carico DR O2 e lo stress ossidativo rispetto a OX50 e OX75. Gli investigatori ipotizzano che i neonati OX25 richiederanno meno O2 nella DR, trascorrono più tempo nell'intervallo SpO2 obiettivo e avranno uno stress ossidativo inferiore

Esposizione DR O2 e SpO2: la SpO2 verrà scaricata dai pulsossimetri utilizzati durante la rianimazione secondo le linee guida del pulsossimetro Masimo utilizzando il software TRENDCOM (Masimo, Irvine, CA). Gli investigatori hanno descritto ed eseguito con successo l'acquisizione di tali dati nel nostro studio precedente. Gli interventi di rianimazione, compresi i cambiamenti nella FiO2, saranno registrati a intervalli di 30 secondi dall'infermiere di circolo OB la cui unica responsabilità è registrare i dettagli della rianimazione in un foglio di registrazione pre-specificato come da pratica di routine presso il Parkland Hospital.

Misurazione dello stress ossidativo e del danno ossidativo:

Preparazione e conservazione da parte dell'infermiere ricercatore: il campione sarà centrifugato per separare il plasma e conservato a -80 C.

A. Rapporto di equilibrio ossidativo: tutti i campioni saranno analizzati per gli idroperossidi totali (TH) e la capacità antiossidante biologica (BAP) utilizzando il Free Radical Analytical System (analizzatore FRAS4, H&D SRL, Parma, Italia) come descritto nel nostro studio precedente. TH rappresenta il totale dei metaboliti radicali O2 prodotti dalla perossidazione di proteine, lipidi e amminoacidi, misura il danno ossidativo e funge da biomarcatore dell'attacco complessivo dei radicali liberi. Il BAP misura la capacità antiossidante sia endogena che esogena del siero di ridurre gli ossidi inattivando ed eliminando i radicali liberi e le specie O2 reattive. BAP sfruttando il principio chimico della ben nota capacità di riduzione ferrica del plasma fornisce una misura affidabile del potenziale antiossidante biologico del plasma. Per stimare il bilancio globale tra stress ossidativo e potenziale antiossidante, verrà calcolato il rapporto di bilancio ossidativo (BAP/TH).

B. Altri marcatori di stress ossidativo: 8-idrossideossiguanosina (8-OHdG), F2-isoprostani e isofurani e carbonili proteici. Insieme a questi, i ricercatori misureranno anche le citochine, l'antagonista del recettore dell'interleuchina 1, la ialuronidasi.

B. Obiettivo specifico II: Determinare se i neonati pretermine possono essere rianimati con successo con meno supporto ventilatorio utilizzando Ox25. Gli investigatori ipotizzano che i neonati OX25 raggiungeranno una stabilizzazione della frequenza cardiaca più rapida e richiederanno meno supporto ventilatorio inclusa l'intubazione nella RD. Gli interventi di rianimazione, compresi i cambiamenti nel supporto del ventilatore, la necessità di RCP saranno registrati a intervalli di 30 secondi dall'infermiere di circolazione OB la cui unica responsabilità è registrare i dettagli della rianimazione in un foglio di registrazione pre-specificato secondo la nostra pratica di routine. L'infermiere ricercatore scaricherà i dati continui della frequenza cardiaca dai pulsossimetri Masimo e i dati NIRS continui dal monitor dell'ossimetro cerebrale per tutta la durata della rianimazione. I parametri di ammissione saranno registrati anche dall'infermiere ricercatore.

C. Obiettivo specifico III: Determinare se la strategia OX25 si tradurrà in una minore incidenza di esiti clinici avversi rispetto alla strategia OX50 o OX75. Gli investigatori ipotizzano che i neonati OX25 avranno una minore incidenza di BPD. Gli investigatori registreranno anche altri esiti clinici come ROP, NEC, IVH, durata del ricovero, compromissione dello sviluppo neurologico e mortalità.

Morbilità neonatale durante la degenza in terapia intensiva neonatale: gli esiti clinici a breve termine tra cui durata e tipo di supporto respiratorio e integrazione di O2 durante la degenza in terapia intensiva neonatale, morbilità respiratorie come sindrome da distress respiratorio, necessità di surfattante, ipertensione polmonare e BPD saranno ottenuti dal database della terapia intensiva neonatale. Inoltre, dal database NICU verranno raccolte anche altre morbilità a breve termine come sepsi, IVH di grado III/IV, NEC, dotto arterioso pervio sintomatico, ROP grave, durata del ricovero e mortalità durante la degenza in terapia intensiva neonatale.

Risonanza magnetica cerebrale all'età equivalente a termine: tutti i neonati dello studio che sono stati sottoposti a risonanza magnetica cerebrale all'età equivalente a termine come parte dello standard di cura presso l'ospedale di Parkland saranno valutati per il punteggio di anormalità cerebrale

Compromissione dello sviluppo neurologico: tutti i bambini dello studio verranno seguiti a 18-24 mesi di età nella clinica per basso peso alla nascita ad alto rischio. Un pediatra dello sviluppo in cieco eseguirà un esame neurologico standardizzato per identificare la paralisi cerebrale. Lo specialista dello sviluppo amministrerà lo strumento Bayley Scale of Infant Development III. La compromissione dello sviluppo neurologico da moderata a grave sarà definita come indice di sviluppo motorio Bayley III o punteggio dell'indice di sviluppo psicomotorio inferiore a 70, paralisi cerebrale moderata o grave, cecità bilaterale, perdita dell'udito bilaterale che richiede apparecchi acustici o impianti cocleari.