Mättnadsmål och återupplivning i prematur försök (STARTPreterm)

Studiedesign: En prospektiv randomiserad kontrollerad studie av OX50 mot OX25 mot Ox75 kommer att genomföras på Parkland Hospital. Denna studie kommer att testa hypotesen att OX25-målsyrestrategin kommer att resultera i framgångsrik återupplivning av prematura nyfödda med mindre O2-exponering och minskning av oxidativ stress jämfört med den för närvarande rekommenderade Ox50-mål-O2-strategin och den nya OX75-målsyrestrategin.

Studiepopulation: Nyfödda med obstetrisk gestationsålder (GA) på 23-30 veckor, födda på Parkland Hospital, Dallas, TX, som kräver aktiv återupplivning, kommer att inkluderas. Aktiv återupplivning definieras som positivt tryckventilation (PPV), kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) eller ventilation via en endotrakealtub.

Resultat:

A. Primärt resultat:

• Ökning av förhållandet oxidativ balans från baslinjen med 20 %.

Provstorlek och effektuppskattning: Det primära resultatet för denna studie är förändringen från baslinjen (navelsträngsblod - första 2 timmarna efter födseln) i förhållandet oxidativ balans. Från vår nyligen avslutade randomiserade kontrollstudie är medelvärdet för ∆ oxidativ balanskvot för Ox50 hos prematura nyfödda 9,28 med standardavvikelse (SD) på 2,42,41 Baserat på dessa preliminära data, för att upptäcka en 20 % förändring i förhållandet ∆ oxidativ balans, behövs 25 spädbarn för varje arm med dubbelsidig alfa på 0,05 och kraft på 80 % och tillåter 10 % attrition.

B. Sekundärt resultat:

• Minskning av andra markörer för oxidativ stress:
• Minskad syrebelastning i förlossningsrummet
• Tid tillbringad i målmättnad
• Tid tillbringad med mättningar över 94 %
• Incidens och frekvens av bradykardi under återupplivning
• Förekomst av intubation i förlossningsrummet
• Mängden ventilatorstöd som behövs i förlossningsrummet
• Incidensen av neonatala sjukligheter såsom retinopati av prematuritet (ROP), bronkopulmonell dysplasi (BPD), nekrotiserande enterokolit (NEC), intraventrikulär blödning (IVH), periventrikulär leukomalaci (PVL), neuroutvecklingsstörning
• Hjärnabnormalitetspoäng på MRT

Studieförfarande:

En prospektiv randomiserad kontrollerad studie av optimal syrestrategi kommer att genomföras på Parkland Hospital.

Screeningprocedur: En forskningssjuksköterska kommer att undersöka och identifiera berättigade mödrar som tagits in på förlossnings- och förlossningssviter på Parkland sjukhus. Utredarna kommer att erhålla informerat samtycke från mödrar som tagits in på ob-tjänsten. Totalt 75 nyfödda kommer att registreras i försöket, 25 i varje grupp.

Tabell: Målsyrenivåer i blodet

Tid efter födseln OX25 OX50 OX75

1. min 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. min 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. min 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. min 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. min 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

Studieintervention och kontrollgrupp: Studieintervention #1 är Ox25 där återupplivning kommer att initieras vid 30 % O2 och målmättnaderna kommer att vara den 25:e percentilmättnaden som observeras hos friska nyfödda.52 Studieintervention #2 är Ox75 där återupplivning kommer att initieras vid 30 % O2 och målmättnaderna kommer att vara den 75:e percentilmättnaden som observeras hos friska nyfödda. Kontrollgruppen kommer att återupplivas med OX50 där återupplivning kommer att initieras med 30 % O2 och målmättnaderna kommer att vara den ungefärliga median för SpO2 som observeras hos friska nyfödda i enlighet med gällande NRP-riktlinjer. Tabell 1 jämför de övergångsmålsmättnader som kommer att användas i OX25, OX50 och Ox75. Under de första 6 minuterna efter födseln är målområdena för olika strategier olika. Efter 6 minuter är målområdena liknande. Målmättnad är en approximation av percentilkurvorna skapade av Dawson et al. baserat på övergångsmättnadsdata för 306 friska nyfödda som inte fått någon annan intervention än värme och stimulering.52

Randomisering och tilldelningsprocedur: Tilldelning till OX25-, OX50- och OX75-gruppen kommer att använda ett tilldelningsförhållande på 1:1:1. Biostatistikern kommer att använda ett blockerat randomiseringsschema, programmerat med SAS Proc Plan (SAS version 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA). Tilldelningen kommer att döljas av serienumrerade, förseglade ogenomskinliga kuvert som öppnas sekventiellt av återupplivningsteamet före leverans.

Återupplivningshantering: Återupplivningsteamet med hög risk deltar i förlossningen av alla nyfödda < 35 veckor GA. Radikala pulsoximetrar (Masimo, Irvine, CA) kommer att ställas in på maximal känslighet med 2 sekunders medelvärde. Randomisering kommer att göras före leverans genom att öppna ett förseglat, ogenomskinligt kuvert. Sonden kommer att placeras på den pre-duktala handen inom de första 30 sekunderna av livet med hjälp av tidigare beskrivna strategier för att optimera tiden till tillförlitlig signal enligt NRP 2011 riktlinjer. En neonatal givare (Invos Cerebral Oximeter Monitor , Covidien, Mansfield, Massachusetts) kommer att fästas på vänster fronto-paretal panna för att mäta kontinuerliga mätningar av nära infraröd spektroskopi (NIRS). Förutom den slumpmässigt tilldelade O2-strategin kommer återupplivning att följa 2011 års NRP-riktlinjer. Behandlingssvikt kommer att definieras som HR< 60 bpm efter 90 sekunders återupplivning. I detta fall kommer O2-koncentrationen att ökas till 100 % enligt gällande NRP-riktlinjer. När HR har stabiliserats kommer FiO2 att reduceras för att möta målmättnaderna för den tilldelade strategin. Om pulsoximetri inte registrerar stabila värden, kommer återupplivning att fortsätta vid nuvarande FiO2 så länge som HR > 100 bpm bibehålls. Om HR förblir under 100 slag/min, kan FiO2 ökas med 10-20 % efter att ha utfört ventilationskorrigeringssteg, baserat på läkarens bedömning.

Efterföljande hantering av NICU: Efter inläggning på NICU kommer alla vårdbeslut inklusive ventilatorhantering att fattas av den behandlande neonatologen. Mål SpO2 kommer att vara 88-94 % under hela NICU-vistelsen enligt enhetspolicy. Spädbarn med O2-krav vid 36 veckors korrigerad GA kommer att genomgå ett O2-provokationstest för att definiera fysiologisk BPD enligt NICHD-definitionen.

Insamling av baslinjevariabler: Baslinjes demografiska egenskaper, moderns och förlossningsegenskaper inklusive moderns ålder, prenatal klinikbesök, födelsesteroider som ges, moderns diabetes, olaglig droganvändning, havandeskapsförgiftning, långvarig membranruptur, korioamnionit, abruption, previa och kejsarsnitt . Baslinjeegenskaper för spädbarn som kön, obstetrisk GA, födelsevikt, intrauterin tillväxtrestriktion, sätespresentation, flerbördsgraviditeter, navelsträngsblodgas pH, basunderskott kommer att registreras. Dessa data kommer att samlas in från de elektroniska journalerna av forskningssjuksköterskan och Parkland neonatal intensivvårdsenhets databas som samlar in denna information om alla spädbarn som tagits in på Parkland NICU.

Resultat och statistisk plan för varje mål:

A. Specifikt mål I: Att avgöra om OX25 kommer att minska DR O2-belastningen och oxidativ stress jämfört med OX50 och OX75. Utredare antar att nyfödda OX25 kommer att kräva mindre O2 i DR, spendera mer tid i mål SpO2-intervallet och kommer att ha lägre oxidativ stress

DR O2-exponering och SpO2: SpO2 kommer att laddas ner från pulsoximetrar som används under återupplivning enligt Masimos riktlinjer för pulsoximeter med programvaran TRENDCOM (Masimo, Irvine, CA). Utredare har beskrivit och framgångsrikt genomfört förvärv av sådan data i vår tidigare studie. Återupplivningsingrepp inklusive förändringar i FiO2 kommer att registreras med 30 sekunders intervall av den cirkulerande sjuksköterskan vars enda ansvar är att registrera återupplivningsdetaljer i ett förutbestämt journalblad enligt rutinpraxis på Parkland Hospital.

Mätning av oxidativ stress och oxidativ skada:

Beredning och förvaring av forskningssköterska: Provet kommer att centrifugeras för att separera plasma och förvaras vid -80 C.

A. Oxidativ balansförhållande: Alla prover kommer att analyseras med avseende på totala hydroperoxider (TH) och biologisk antioxidantkapacitet (BAP) med hjälp av Free Radical Analytical System (FRAS4 analysator, H&D SRL, Parma, Italien) som beskrivits i vår tidigare studie. TH representerar summan av radikal O2-metaboliter som produceras av peroxidation av protein, lipider och aminosyror, mäter oxidativ skada och fungerar som en biomarkör för övergripande attack av fria radikaler. BAP mäter både endogen och exogen antioxidativ förmåga hos serum för att reducera oxider genom att inaktivera och eliminera fria radikaler och reaktiva O2-arter. BAP genom att utnyttja den kemiska principen för plasmans välkända järn(III)-reducerande förmåga ger ett tillförlitligt mått på plasmans biologiska antioxidantpotential. För att uppskatta den globala balansen mellan oxidativ stress och antioxidantpotential kommer det oxidativa balansförhållandet (BAP/TH) att beräknas.

B. Andra oxidativ stressmarkörer: 8-hydroxideoxiguanosin (8-OHdG), F2-isoprostaner och isofuraner och proteinkarbonyler. Tillsammans med dessa kommer utredarna också att mäta cytokiner, Interleukin 1-receptorantagonit, hyaluronidas.

B. Specifikt mål II: Avgöra om prematura nyfödda kan återupplivas framgångsrikt med mindre andningsstöd med Ox25. Utredare antar att OX25-spädbarn kommer att uppnå snabbare hjärtfrekvensstabilisering och kommer att kräva mindre andningsstöd inklusive intubation i DR. Återupplivningsinsatser inklusive förändringar i ventilatorstöd, behov av HLR kommer att registreras med 30 sekunders intervall av OB cirkulerande sjuksköterska vars enda ansvar är att registrera återupplivningsdetaljer i ett förutbestämt journalblad enligt vår rutinpraxis. Forskningssjuksköterskan kommer att ladda ner kontinuerlig pulsdata från Masimos pulsoximetrar och kontinuerlig NIRS-data från cerebral oximetermonitor under återupplivningen. Antagningsparametrar kommer också att registreras av forskningssköterskan.

C. Specifikt mål III: Bestäm om OX25-strategin kommer att resultera i lägre incidens av negativa kliniska resultat jämfört med OX50- eller OX75-strategin. Utredare antar att OX25 nyfödda kommer att ha lägre incidens av BPD. Utredarna kommer också att registrera andra kliniska resultat såsom ROP, NEC, IVH, längd på sjukhusvistelse, neuroutvecklingsstörning och dödlighet.

Neonatal sjuklighet under NICU-vistelse: Kortsiktiga kliniska resultat inklusive varaktighet och typ av andningsstöd och O2-tillskott under NICU-vistelsen, andningssjukligheter såsom respiratory distress syndrome, behov av surfaktant, pulmonell hypertoni och BPD kommer att erhållas från NICU-databasen. Dessutom kommer andra kortvariga sjukdomar såsom sepsis, Grad III/IV IVH, NEC, symptomatisk patent ductus arteriosus, svår ROP, längd på sjukhusvistelse och mortalitet under NICU-vistelse också att samlas in från NICU-databasen.

Hjärn-MRT vid terminslikvärdig ålder: Alla studiespädbarn som genomgick en hjärn-MR vid terminslikvärdig ålder som en del av standardvården på Parkland Hospital kommer att bedömas för hjärnavvikelsepoäng

Neuroutvecklingsstörning: Alla studiespädbarn kommer att följa upp vid 18-24 månaders ålder i högriskkliniken med låg födelsevikt. En blindad utvecklingsbarnläkare kommer att utföra standardiserad neurologisk undersökning för att identifiera cerebral pares. Utvecklingsspecialist kommer att administrera Bayley Scale of Infant Development III Instrument. Måttlig till svår neuroutvecklingsstörning definieras som Bayley III Motor Developmental Index eller Psychomotor Developmental Index poäng mindre än 70, måttlig eller svår cerebral pares, bilateral blindhet, bilateral hörselnedsättning som kräver hörapparater eller cochleaimplantat.