Целевые показатели насыщения и реанимация при недоношенности (STARTPreterm)

Дизайн исследования: проспективное рандомизированное контролируемое исследование OX50, OX25 и OX75 будет проводиться в больнице Parkland. В этом исследовании будет проверена гипотеза о том, что целевая кислородная стратегия OX25 приведет к успешной реанимации недоношенных новорожденных с меньшим воздействием O2 и снижением окислительного стресса по сравнению с рекомендованной в настоящее время стратегией целевого Ox50 и новой стратегией целевого кислорода OX75.

Исследуемая популяция: будут включены новорожденные с акушерским гестационным возрастом (ГВ) 23–30 недель, родившиеся в больнице Паркленд, Даллас, штат Техас, которым требуется активная реанимация. Активная реанимация определяется как вентиляция с положительным давлением (PPV), постоянное положительное давление в дыхательных путях (CPAP) или вентиляция через эндотрахеальную трубку.

Результаты:

А. Первичный результат:

• Увеличение коэффициента окислительного баланса по сравнению с исходным уровнем на 20%.

Размер выборки и оценка мощности: первичным результатом этого исследования является изменение по сравнению с исходным уровнем (пуповинная кровь - первые 2 часа после рождения) коэффициента окислительного баланса. Согласно нашему недавно завершенному рандомизированному контрольному исследованию, среднее отношение ∆ окислительного баланса для Ox50 у недоношенных новорожденных составляет 9,28 со стандартным отклонением (SD) 2,42,41. На основании этих предварительных данных, чтобы обнаружить 20%-ное изменение коэффициента ∆ окислительного баланса, необходимо по 25 младенцев в каждой группе, используя двустороннюю альфа 0,05 и мощность 80% и допуская 10% отсев.

Б. Вторичный результат:

• Снижение других маркеров окислительного стресса:
• Снижение кислородной нагрузки в родильном зале
• Время, затраченное на насыщение целей
• Время, проведенное с насыщенностью выше 94%
• Частота и частота брадикардии во время реанимации
• Частота интубации в родильном зале
• Объем поддержки ИВЛ, необходимый в родильном зале
• Частота неонатальных заболеваний, таких как ретинопатия недоношенных (РН), бронхолегочная дисплазия (БЛД), некротизирующий энтероколит (НЭК), внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК), перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ), нарушения развития нервной системы
• Оценка аномалий головного мозга на МРТ

Процедура исследования:

Проспективное рандомизированное контролируемое исследование оптимальной кислородной стратегии будет проведено в больнице Паркленд.

Процедура скрининга: медсестра-исследователь проверит и выявит подходящих матерей, поступивших в родильное отделение больницы Паркленд. Исследователи получат дородовое информированное согласие от матерей, госпитализированных в акушерскую службу. Всего в исследование будет включено 75 новорожденных, по 25 в каждой группе.

Таблица: Целевые уровни кислорода в крови

Время после рождения OX25 OX50 OX75

1. мин 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. мин 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. мин 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. мин 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. мин 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. мин 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 мин 85%-95% 85%-95% 90%-95%

Исследуемое вмешательство и контрольная группа: Исследуемое вмешательство № 1 — это Ox25, где реанимация будет начинаться при 30% O2, а целевое целевое насыщение будет соответствовать 25-му процентилю насыщения, наблюдаемому у здоровых доношенных новорожденных.52 Вмешательство № 2 исследования — это Ox75, где реанимация будет начинаться при 30% O2, а целевое целевое насыщение будет соответствовать 75-му процентилю насыщения, наблюдаемому у здоровых доношенных новорожденных. Контрольная группа будет реанимирована с помощью OX50, в котором реанимация будет начинаться с 30% O2, а целевые целевые значения насыщения будут соответствовать приблизительно среднему значению SpO2, наблюдаемому у здоровых доношенных новорожденных в соответствии с текущими рекомендациями NRP. В таблице 1 сравниваются переходные целевые насыщения, которые будут использоваться в OX25, OX50 и Ox75. В течение первых 6 минут после рождения целевые диапазоны разных стратегий различны. Через 6 мин целевые диапазоны аналогичны. Целевое насыщение представляет собой аппроксимацию кривых процентилей, созданных Dawson et al. на основе данных переходного насыщения 306 здоровых доношенных новорожденных, которые не подвергались никакому вмешательству, кроме тепла и стимуляции.52

Процедура рандомизации и распределения: при назначении в группы OX25, OX50 и OX75 будет использоваться коэффициент распределения 1:1:1. Биостатистик будет использовать заблокированную схему рандомизации, запрограммированную с помощью SAS Proc Plan (версия SAS 9.2, Институт SAS, Кэри, Северная Каролина, США). Выделение будет скрыто за пронумерованными запечатанными непрозрачными конвертами, которые реанимационная бригада последовательно откроет перед доставкой.

Ведение реанимации: Реанимационная бригада высокого риска принимает роды у всех новорожденных < 35 недель ГВ. Радикальные пульсоксиметры (Masimo, Irvine, CA) будут настроены на максимальную чувствительность с усреднением в 2 секунды. Рандомизация будет проводиться перед доставкой путем вскрытия запечатанного непрозрачного конверта. Датчик будет помещен на предпротоковую руку в течение первых 30 секунд жизни с использованием ранее описанных стратегий для оптимизации времени до получения надежного сигнала в соответствии с рекомендациями NRP 2011. Неонатальный датчик (Invos Cerebral Oximeter Monitor, Covidien, Mansfield, Massachusetts) будет прикреплен к левой лобно-теменной области лба для измерения непрерывной спектроскопии в ближней инфракрасной области (NIRS). Помимо случайно назначенной стратегии O2, реанимация будет следовать рекомендациям NRP 2011 года. Неэффективность лечения определяется как ЧСС < 60 ударов в минуту после 90 секунд реанимации. В этом случае концентрация O2 будет увеличена до 100%, как это рекомендовано текущими рекомендациями NRP. Как только ЧСС стабилизируется, FiO2 будет снижена до достижения целевого насыщения назначенной стратегии. Если пульсоксиметрия не регистрирует стабильных значений, реанимация будет продолжена при текущем FiO2 до тех пор, пока сохраняется ЧСС > 100 уд/мин. Если ЧСС остается ниже 100 ударов в минуту, после выполнения шагов по коррекции вентиляции FiO2 может быть увеличена на 10-20% по решению врача.

Последующее ведение в отделении интенсивной терапии: после поступления в отделение интенсивной терапии все решения по уходу, включая управление ИВЛ, будут приниматься лечащим неонатологом. Целевое значение SpO2 будет составлять 88-94% на протяжении всего пребывания в отделении интенсивной терапии в соответствии с политикой отделения. Младенцы с потребностью в кислороде на 36-й неделе скорректированной ГВ будут проходить провокационный тест на кислород для определения физиологической БЛД в соответствии с определением NICHD.

Сбор исходных переменных: исходные демографические характеристики, характеристики матери и родов, включая возраст матери, посещение дородовой клиники, дородовое введение стероидов, материнский диабет, употребление запрещенных наркотиков, преэклампсия, длительный разрыв плодных оболочек, хориоамнионит, отслойка, предлежание и кесарево сечение. . Будут зарегистрированы исходные характеристики младенцев, такие как пол, акушерский возраст, масса тела при рождении, задержка внутриутробного развития, тазовое предлежание, многоплодная беременность, pH газов пуповинной крови, дефицит оснований. Эти данные будут собираться из электронных медицинских записей медсестрой-исследователем и базой данных отделения интенсивной терапии новорожденных Parkland, которая собирает эту информацию обо всех младенцах, поступивших в отделение интенсивной терапии Parkland.

Итоги и статистический план по каждой цели:

A. Конкретная цель I: определить, будет ли OX25 снижать нагрузку DR O2 и окислительный стресс по сравнению с OX50 и OX75. Исследователи предполагают, что новорожденным с OX25 потребуется меньше O2 в DR, они будут проводить больше времени в целевом диапазоне SpO2 и будут иметь более низкий окислительный стресс.

Воздействие DR O2 и SpO2: SpO2 будет загружаться из пульсовых оксиметров, используемых во время реанимации, в соответствии с рекомендациями Masimo по пульсоксиметрам с использованием программного обеспечения TRENDCOM (Masimo, Ирвин, Калифорния). Исследователи описали и успешно выполнили получение таких данных в нашем предыдущем исследовании. Реанимационные вмешательства, включая изменения FiO2, будут записываться с 30-секундными интервалами акушерской медсестрой, единственной обязанностью которой является запись сведений о реанимационных мероприятиях в предварительно заданный лист записей в соответствии с обычной практикой в ​​больнице Паркленд.

Измерение окислительного стресса и окислительного повреждения:

Подготовка и хранение медсестрой-исследователем: Образец центрифугируют для отделения плазмы и хранят при температуре -80°С.

A. Соотношение окислительного баланса: Все образцы будут проанализированы на общее содержание гидропероксидов (TH) и биологическую антиоксидантную способность (BAP) с использованием системы анализа свободных радикалов (анализатор FRAS4, H&D SRL, Парма, Италия), как описано в нашем предыдущем исследовании. TH представляет собой общее количество радикальных метаболитов O2, образующихся в результате перекисного окисления белков, липидов и аминокислот, измеряет окислительное повреждение и служит биомаркером общей атаки свободных радикалов. BAP измеряет как эндогенную, так и экзогенную антиоксидантную способность сыворотки по уменьшению оксидов путем инактивации и устранения свободных радикалов и реактивных форм O2. BAP, используя химический принцип хорошо известной способности плазмы восстанавливать железо, обеспечивает надежную меру биологического антиоксидантного потенциала плазмы. Для оценки глобального баланса между окислительным стрессом и антиоксидантным потенциалом будет рассчитан коэффициент окислительного баланса (BAP/TH).

B. Другие маркеры окислительного стресса: 8-гидроксидеоксигуанозин (8-OHdG), F2-изопростаны и изофураны и карбонилы белков. Наряду с этим исследователи также будут измерять цитокины, антагонист рецептора интерлейкина 1, гиалуронидазу.

B. Конкретная цель II: Определить, можно ли успешно реанимировать недоношенных новорожденных с меньшей вентиляционной поддержкой с использованием Ox25. Исследователи предполагают, что младенцы с OX25 быстрее стабилизируют частоту сердечных сокращений и им потребуется меньшая вентиляционная поддержка, включая интубацию в ДР. Реанимационные вмешательства, включая изменения в поддержке вентилятора, потребность в СЛР, будут регистрироваться с 30-секундными интервалами акушерской медсестрой, единственной обязанностью которой является запись сведений о реанимации в предварительно указанном листе записи в соответствии с нашей обычной практикой. Медсестра-исследователь будет загружать непрерывные данные о частоте сердечных сокращений с пульсоксиметров Masimo и непрерывные данные NIRS с монитора церебрального оксиметра на время реанимации. Параметры приема также будут записываться медсестрой-исследователем.

C. Конкретная цель III: определить, приведет ли стратегия OX25 к более низкой частоте неблагоприятных клинических исходов по сравнению со стратегией OX50 или OX75. Исследователи предполагают, что новорожденные с OX25 будут иметь более низкую заболеваемость БЛД. Исследователи также будут регистрировать другие клинические исходы, такие как РН, НЭК, ВЖК, продолжительность госпитализации, нарушения развития нервной системы и смертность.

Заболеваемость новорожденных во время пребывания в отделении интенсивной терапии: Краткосрочные клинические исходы, включая продолжительность и тип респираторной поддержки и добавки O2 во время пребывания в отделении интенсивной терапии, респираторные заболевания, такие как респираторный дистресс-синдром, потребность в сурфактанте, легочная гипертензия и БЛД, будут получены из базы данных отделений интенсивной терапии. Кроме того, данные о других краткосрочных заболеваниях, таких как сепсис, ВЖК III/IV степени, НЭК, симптоматический открытый артериальный проток, тяжелая РН, продолжительность госпитализации и смертность во время пребывания в отделении интенсивной терапии, также будут собираться из базы данных отделений интенсивной терапии.

МРТ головного мозга в доношенном возрасте: все исследуемые младенцы, которым была проведена МРТ головного мозга в доношенном возрасте в рамках стандартного лечения в больнице Parkland, будут оцениваться по шкале аномалий головного мозга.

Нарушение развития нервной системы: все младенцы, участвовавшие в исследовании, будут наблюдаться в возрасте 18–24 месяцев в клинике низкого веса при рождении с высоким риском. Ослепленный педиатр по развитию проведет стандартное неврологическое обследование для выявления церебрального паралича. Специалист по развитию будет управлять шкалой развития младенцев Бейли III. Нарушение развития нервной системы от умеренной до тяжелой будет определяться индексом моторного развития Бейли III или индексом психомоторного развития менее 70 баллов, церебральным параличом средней или тяжелой степени, двусторонней слепотой, двусторонней потерей слуха, требующей слуховых аппаратов или кохлеарных имплантатов.