Sättigungsziele und Wiederbelebung in der Frühgeburtlichkeitsstudie (STARTPreterm)

Studiendesign: Am Parkland Hospital wird eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie mit OX50 im Vergleich zu OX25 im Vergleich zu Ox75 durchgeführt. Diese Studie wird die Hypothese testen, dass die OX25-Zielsauerstoffstrategie zu einer erfolgreichen Wiederbelebung von Frühgeborenen mit einer geringeren O2-Exposition und einer Verringerung des oxidativen Stresses im Vergleich zu der derzeit empfohlenen Ox50-Ziel-O2-Strategie und der neuartigen OX75-Zielsauerstoffstrategie führt.

Studienpopulation: Neugeborene mit einem geburtshilflichen Gestationsalter (GA) von 23–30 Wochen, geboren im Parkland Hospital, Dallas, TX, die eine aktive Wiederbelebung benötigen, werden eingeschlossen. Aktive Reanimation ist definiert als Überdruckbeatmung (PPV), Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) oder Beatmung über einen Endotrachealtubus.

Ergebnisse:

A. Primäres Ergebnis:

• Steigerung des oxidativen Gleichgewichtsverhältnisses gegenüber dem Ausgangswert um 20 %.

Stichprobengröße und Leistungsschätzung: Das primäre Ergebnis dieser Studie ist die Veränderung des oxidativen Gleichgewichtsverhältnisses gegenüber dem Ausgangswert (Nabelschnurblut – erste 2 Stunden nach der Geburt). In unserer kürzlich abgeschlossenen randomisierten Kontrollstudie beträgt das mittlere ∆-Verhältnis des oxidativen Gleichgewichts für Ox50 bei Frühgeborenen 9,28 mit einer Standardabweichung (SD) von 2,42,41 Basierend auf diesen vorläufigen Daten werden, um eine 20%-ige Änderung des ∆-Verhältnisses des oxidativen Gleichgewichts zu erkennen, 25 Säuglinge für jeden Arm benötigt, wobei ein zweiseitiges Alpha von 0,05 und eine Leistung von 80 % verwendet werden und 10 % Abnutzung zugelassen werden.

B. Sekundäres Ergebnis:

• Reduktion anderer oxidativer Stressmarker:
• Reduzierung der Sauerstoffbelastung im Kreißsaal
• Zeit, die in Zielsättigungen verbracht wird
• Verbrachte Zeit mit Sättigungen über 94 %
• Häufigkeit und Häufigkeit von Bradykardie während der Reanimation
• Intubationshäufigkeit im Kreißsaal
• Benötigte Beatmungsunterstützung im Kreißsaal
• Inzidenz neonataler Erkrankungen wie Frühgeborenenretinopathie (ROP), bronchopulmonale Dysplasie (BPD), nekrotisierende Enterokolitis (NEC), intraventrikuläre Blutung (IVH), periventrikuläre Leukomalazie (PVL), neurologische Entwicklungsstörung
• Hirnanomalie-Score im MRT

Studienablauf:

Am Parkland Hospital wird eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie zur optimalen Sauerstoffstrategie durchgeführt.

Screening-Verfahren: Eine Forschungskrankenschwester überprüft und identifiziert geeignete Mütter, die in die Geburts- und Entbindungssuiten des Parkland-Krankenhauses aufgenommen werden. Die Ermittler werden eine vorgeburtliche Einverständniserklärung von Müttern einholen, die in den Geburtshilfedienst aufgenommen wurden. Insgesamt werden 75 Neugeborene in die Studie aufgenommen, 25 in jeder Gruppe.

Tabelle: Zielsauerstoffgehalt im Blut

Zeit nach der Geburt OX25 OX50 OX75

1. mind. 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. mind. 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. mind. 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. mind. 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. mind. 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. mind. 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 Minuten 85 % - 95 % 85 % - 95 % 90 % - 95 %

Studienintervention und Kontrollgruppe: Die Studienintervention Nr. 1 ist die Ox25, bei der die Wiederbelebung bei 30 % O2 eingeleitet wird und die Zielsättigungen die 25. Perzentilsättigungen sind, die bei gesunden, termingerechten Neugeborenen beobachtet werden.52 Die Studienintervention Nr. 2 ist die Ox75, bei der die Wiederbelebung bei 30 % O2 eingeleitet wird und die Zielsättigungen die 75. Perzentilsättigungen sind, die bei gesunden, termingerechten Neugeborenen beobachtet werden. Die Kontrollgruppe wird mit dem OX50 wiederbelebt, wobei die Wiederbelebung mit 30 % O2 eingeleitet wird und die Zielsättigung dem angenäherten mittleren SpO2-Wert entspricht, der bei gesunden, termingerechten Neugeborenen gemäß den aktuellen NRP-Richtlinien beobachtet wird. Tabelle 1 vergleicht die Übergangszielsättigungen, die in OX25, OX50 und Ox75 verwendet werden. In den ersten 6 Minuten nach der Geburt sind die Zielbereiche verschiedener Strategien unterschiedlich. Nach 6 min sind die Zielbereiche ähnlich. Die Zielsättigungen sind eine Annäherung an die von Dawson et al. erstellten Perzentilkurven auf der Grundlage von Übergangssättigungsdaten von 306 gesunden Neugeborenen, die keine andere Intervention als Wärme und Stimulation erhalten haben.52

Randomisierungs- und Zuteilungsverfahren: Bei der Zuteilung zu den OX25-, OX50- und OX75-Gruppen wird ein Zuteilungsverhältnis von 1:1:1 verwendet. Der Biostatistiker verwendet ein blockiertes Randomisierungsschema, programmiert mit SAS Proc Plan (SAS Version 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA). Die Zuordnung wird durch fortlaufend nummerierte, versiegelte undurchsichtige Umschläge verdeckt, die vor der Auslieferung vom Reanimationsteam nacheinander geöffnet werden.

Reanimationsmanagement: Das Hochrisiko-Reanimationsteam nimmt an der Entbindung aller Neugeborenen < 35 Wochen GA teil. Radical-Pulsoximeter (Masimo, Irvine, CA) werden auf maximale Empfindlichkeit mit 2-Sekunden-Mittelwertbildung eingestellt. Die Randomisierung erfolgt vor der Auslieferung durch Öffnen eines versiegelten, undurchsichtigen Umschlags. Die Sonde wird innerhalb der ersten 30 Sekunden des Lebens an der präduktalen Hand platziert, wobei zuvor beschriebene Strategien verwendet werden, um die Zeit bis zum zuverlässigen Signal gemäß den NRP-Richtlinien von 2011 zu optimieren. Ein neonataler Transducer (Invos Cerebral Oximeter Monitor, Covidien, Mansfield, Massachusetts) wird an der linken fronto-pareitalen Stirn angebracht, um kontinuierliche Messungen der Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) zu messen. Abgesehen von der zufällig zugewiesenen O2-Strategie folgt die Wiederbelebung den NRP-Richtlinien von 2011. Behandlungsversagen wird als HR < 60 bpm nach 90 Sekunden Wiederbelebung definiert. In diesem Fall wird die O2-Konzentration gemäß den Empfehlungen der aktuellen NRP-Richtlinien auf 100 % erhöht. Sobald sich die HF stabilisiert hat, wird FiO2 reduziert, um die Zielsättigungen der zugewiesenen Strategie zu erreichen. Wenn die Pulsoximetrie keine stabilen Werte registriert, wird die Reanimation mit dem aktuellen FiO2 fortgesetzt, solange die HF > 100 bpm aufrechterhalten wird. Wenn die Herzfrequenz unter 100 bpm bleibt, kann FiO2 nach Beatmungskorrekturschritten nach Einschätzung des Arztes um 10–20 % erhöht werden.

Nachfolgendes Management auf der neonatologischen Intensivstation: Nach der Aufnahme auf die neonatologische Intensivstation liegen alle Versorgungsentscheidungen, einschließlich der Beatmung, im Ermessen des behandelnden Neonatologen. Der SpO2-Zielwert beträgt 88–94 % während des Aufenthalts auf der neonatologischen Intensivstation gemäß den Richtlinien der Einheit. Säuglinge mit O2-Bedarf nach 36 Wochen mit korrigiertem GA werden einem O2-Provokationstest unterzogen, um die physiologische BPD gemäß der NICHD-Definition zu definieren.

Sammlung von Baseline-Variablen: Baseline-Demographiemerkmale, mütterliche und Entbindungsmerkmale, einschließlich Alter der Mutter, pränatale Klinikbesuche, vorgeburtliche Steroidgabe, mütterlicher Diabetes, illegaler Drogenkonsum, Präeklampsie, längerer Membranbruch, Chorioamnionitis, Abbruch, Prävia und Kaiserschnitt werden erhoben . Baseline-Säuglingsmerkmale wie Geschlecht, geburtshilfliches GA, Geburtsgewicht, intrauterine Wachstumsrestriktion, Verschlusslage, Mehrlingsschwangerschaften, Nabelschnurblutgas-pH, Basendefizit werden aufgezeichnet. Diese Daten werden aus den elektronischen Krankenakten von der Forschungskrankenschwester und der Parkland-Datenbank für Neugeborenen-Intensivstationen gesammelt, die diese Informationen über alle Säuglinge sammeln, die auf der Parkland-NICU aufgenommen wurden.

Ergebnisse und statistischer Plan nach jedem Ziel:

A. Spezifisches Ziel I: Bestimmung, ob OX25 die DR-O2-Belastung und den oxidativen Stress im Vergleich zu OX50 und OX75 verringert. Die Forscher vermuten, dass OX25-Neugeborene im DR weniger O2 benötigen, mehr Zeit im SpO2-Zielbereich verbringen und weniger oxidativen Stress haben werden

DR O2-Exposition und SpO2: SpO2 wird von Pulsoximetern heruntergeladen, die während der Wiederbelebung gemäß den Masimo-Pulsoximeter-Richtlinien unter Verwendung der TRENDCOM-Software (Masimo, Irvine, CA) verwendet werden. Die Ermittler haben die Erfassung solcher Daten in unserer früheren Studie beschrieben und erfolgreich durchgeführt. Reanimationsmaßnahmen, einschließlich Änderungen des FiO2, werden in 30-Sekunden-Intervallen von der ambulanten OB-Krankenschwester aufgezeichnet, deren alleinige Verantwortung darin besteht, Reanimationsdetails in einem vorab festgelegten Protokollblatt gemäß der Routinepraxis im Parkland Hospital aufzuzeichnen.

Messung von oxidativem Stress und oxidativen Verletzungen:

Vorbereitung und Lagerung durch Forschungsschwester: Die Probe wird zentrifugiert, um das Plasma abzutrennen, und bei -80 °C gelagert.

A. Oxidatives Gleichgewichtsverhältnis: Alle Proben werden auf Gesamthydroperoxide (TH) und biologische Antioxidanskapazität (BAP) mit dem Analysesystem für freie Radikale (FRAS4-Analysator, H&D SRL, Parma, Italien) analysiert, wie in unserer vorherigen Studie beschrieben. TH stellt die Gesamtheit der radikalischen O2-Metaboliten dar, die durch Peroxidation von Proteinen, Lipiden und Aminosäuren produziert werden, misst oxidative Schäden und dient als Biomarker für den gesamten Angriff freier Radikale. BAP misst sowohl die endogene als auch die exogene antioxidative Kapazität des Serums, Oxide durch Inaktivierung und Eliminierung freier Radikale und reaktiver O2-Spezies zu reduzieren. Durch Ausnutzung des chemischen Prinzips der wohlbekannten Eisen(III)-Reduktionsfähigkeit von Plasma liefert BAP ein zuverlässiges Maß für das biologische Antioxidanspotential von Plasma. Um das globale Gleichgewicht zwischen oxidativem Stress und antioxidativem Potenzial abzuschätzen, wird das oxidative Gleichgewichtsverhältnis (BAP/TH) berechnet.

B. Andere oxidative Stressmarker: 8-Hydroxydeoxyguanosin (8-OHdG), F2-Isoprostane und Isofurane und Protein Carbonyle. Zusammen mit diesen werden die Ermittler auch Zytokine, Interleukin-1-Rezeptorantagonisten und Hyaluronidase messen.

B. Spezifisches Ziel II: Feststellung, ob Frühgeborene mit Ox25 erfolgreich mit weniger Atemunterstützung wiederbelebt werden können. Die Forscher gehen davon aus, dass OX25-Säuglinge eine schnellere Stabilisierung der Herzfrequenz erreichen und weniger Beatmungsunterstützung einschließlich Intubation in der DR benötigen. Reanimationsmaßnahmen, einschließlich Änderungen der Beatmungsunterstützung, Notwendigkeit einer HLW, werden in 30-Sekunden-Intervallen von der OB-Krankenschwester aufgezeichnet, deren alleinige Verantwortung darin besteht, Reanimationsdetails in einem vorab festgelegten Protokollblatt gemäß unserer Routinepraxis aufzuzeichnen. Die Forschungskrankenschwester lädt für die Dauer der Wiederbelebung kontinuierliche Herzfrequenzdaten von Masimo-Pulsoximetern und kontinuierliche NIRS-Daten von zerebralen Oximetermonitoren herunter. Aufnahmeparameter werden auch von der Research Nurse erfasst.

C. Spezifisches Ziel III: Feststellung, ob die OX25-Strategie im Vergleich zur OX50- oder OX75-Strategie zu einer geringeren Inzidenz unerwünschter klinischer Ergebnisse führt. Die Ermittler gehen davon aus, dass OX25-Neugeborene eine geringere Inzidenz von BPD aufweisen werden. Die Ermittler werden auch andere klinische Ergebnisse wie ROP, NEC, IVH, Dauer des Krankenhausaufenthalts, neurologische Entwicklungsstörungen und Mortalität aufzeichnen.

Neonatale Morbidität während des Aufenthalts auf der neonatologischen Intensivstation: Kurzfristige klinische Ergebnisse, einschließlich Dauer und Art der Atemunterstützung und O2-Ergänzung während des Aufenthalts auf der neonatologischen Intensivstation, respiratorische Morbiditäten wie Atemnotsyndrom, Bedarf an Surfactant, pulmonaler Hypertonie und BPD werden aus der Datenbank der neonatologischen Intensivstation bezogen. Darüber hinaus werden auch andere kurzfristige Morbiditäten wie Sepsis, Grad III/IV IVH, NEC, symptomatischer offener Ductus arteriosus, schwere ROP, Dauer des Krankenhausaufenthalts und Mortalität während des Aufenthalts auf der neonatologischen Intensivstation aus der Datenbank der neonatologischen Intensivstation erfasst.

Gehirn-MRT im terminäquivalenten Alter: Alle Studienkinder, die sich im Rahmen der Standardbehandlung im Parkland-Krankenhaus einer Gehirn-MRT im terminäquivalenten Alter unterzogen haben, werden auf den Score für Gehirnanomalien untersucht

Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung: Alle Studienkinder werden im Alter von 18 bis 24 Monaten in der Hochrisiko-Klinik für niedriges Geburtsgewicht nachuntersucht. Ein verblindeter Entwicklungspädiater führt eine standardisierte neurologische Untersuchung durch, um eine Zerebralparese zu identifizieren. Der Entwicklungsspezialist wird das Instrument Bayley Scale of Infant Development III verwalten. Eine mittelschwere bis schwere neurologische Entwicklungsstörung wird definiert als Bayley III Motor Developmental Index oder Psychomotor Developmental Index Score von weniger als 70, mittelschwere oder schwere Zerebralparese, beidseitige Blindheit, beidseitiger Hörverlust, der Hörgeräte oder Cochlea-Implantate erfordert.